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发表于 2018-4-20 10:12:55
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膝关节积液特效验方
2017-10-29 医学分享俱乐部
膝关节肿大积水方:生黄芪240 牛膝90 远志90石斛120,放一千五百毫升水煎至三百毫升,放金银花三十克煎至一百伍十毫升,一般一至二次可完全消除,|临床无不应验。
四神煎临床运用
来源：《医药世界》
四神煎出自《医书效方》。方由生黄芪400克、川牛膝200克、远志肉（去净心）200克，石斛200克、金银花50克组成。用水5000毫升，先箭前四味，煎至1000毫升，加入金银花，再煎至500毫升时，去渣取液，临睡前空腹顿服。全身大汉，听其自止，然后用干毛巾擦干汗，揉搓全身。功能扶正养阴祛邪，清热解毒，活血通利关节。本方主治因三阴立损，风寒湿邪侵入而致膝肿粗大，形似鹤膝，步履维艰，日久则破溃之证。当属现代医学所称关节结核病。笔者引申运用临床治疗膝关节滑囊炎，损伤性关节炎和风湿性关节炎，亦颇效验。兹举验案如下，并以次磋商于同道。
病案举例
病例一：于宏洋，男35岁，职员，2001年9月15日就诊。患者近三年来每年至九月份膝关节肿大而痛，难以屈伸。经某医院确诊为滑囊炎，每次发作均需用中西药调治二个来月方愈。留下右膝关节肿大如仙鹤之膝头，活动受限，难以屈伸，动辙疼痛难忍。膝部皮肤略红，压痛明显。体温37℃，右膝关节周径比左膝长1.5厘米，舌质红，苔薄白，脉弦数。辨证为风寒湿邪内侵，瘀而化热，气阴两亏。用扶正养阴祛邪，清热解毒，活血通利关节。如法服四神煎一剂，药后一时许全身大汗淋漓，二时许而自止。次日晨起下床自如，患者自为梦中，故连服数次，果然不痛，步履自如，局部肿消七、八。但行动久则膝关节轻微疼痛，故又进两剂，药尽肿消痛止。随访三年未复发。
病例二：张力军，男，51岁，工人，2002年6月1日来诊，该患者于半年前右膝部外伤后，右膝关节肿大而疼痛，经某医院确诊为损伤性关节炎，用中西药调治至今无效，今邀诊治。诊见患者步态蹒跚，右膝关节肿大，局部压痛明显。右腿屈伸不直，活动受限，膝周径较健侧长1、5厘米，舌质红，苔薄白，脉弦细。症属外伤后瘀而化热，久则伤阴，复因前医投予辛温散寒之剂更伤其阴，而致气虚阴亏。治宜益气养阴祛邪，清热解毒，活血通利关节，随投四神煎。嘱以法煎服。药进两剂，肿胀消退大半，疼痛大减，步态平稳。后续用上法，调减药量，调治一月痊愈恢复正常工作。
病例三：梁永柱，男，14岁，学生，2002年8月19日就诊。左膝关节肿痛半月余，在当地医院注射青霉素无效，并逐渐加重，不能站立行走。查体温37.3℃，白血球19、4×109/L，中性粒细胞0、77，淋巴0、22，嗜酸0、1，血沉109㎜/L，膝关节x片摄片无异常。诊见：左膝屈曲，屈伸活动受限，肿胀明显，患侧膝周径比健侧长2厘米，双足第五趾关节外侧亦肿痛。舌苔红，苔薄白，脉细滑数。患者年方14岁形体未壮，阴长不足，易被六淫侵袭。风寒湿邪留于关节瘀而化热，而致关节肿痛等症。法当益气养阴祛邪，清热解毒，通利关节。如法服用四神煎二剂。肿胀消退大半，疼痛显著减轻，能站立并可慢行走，后以益气养阴，养血疏风散寒，兼活血通络药，调治月余，肿消痛止，膝关节功能正常，复查血沉15㎜/h已上学读书。
体会
本方剂药虽仅五味，但组方严谨，照顾全面，堪称药简量大，功专效宏。黄芪一药重用多达400克。考黄芪味甘性温，为补气圣药，又善祛大风，并可固表止汗，托疮排脓。气乃血帅，气行则血行，血行风自灭。正气充足，邪自易除，重用黄芪，用来扶助正气以统领诸药直达病所，蠲痹除滞，祛邪外出；牛膝味苦、酸、性平，益阴壮阳，强健筋骨，祛瘀止瘀，善治膝关节屈伸不利；石斛味甘淡，性偏寒，养阴生津清热；远志味辛、苦微温，补益心肾，以杜绝邪气内传之路，预安未受邪之地，又能祛痰消痛肿；金银花甘寒，清热解毒之功颇佳，此可消除因瘀而化热的关节肿痛，且可制约黄芪温热之性。总观诸药相伍，扶正之功甚强，祛邪之功亦具，真乃补而不滞，清而不寒，大汗而不虚，堪称为妙方也。
服此方后病人全身出汉，甚则大汗淋漓长达3小时之久，恐有亡阳之忧，特别对幼年之体。临床验证不必惊惧，正如陈士铎《辨证录、鹤膝风》中释黄芪之发汗功用云“用黄芪补气以出汗，乃发邪汗而非损正汗也……，非但不会亡阳，且反能益阳也。”籍黄芪等药之力通行经脉，宣畅腠理，充实营卫，阳气旺盛，阴精充足，自然汗出，而使邪有出路，随汗而解。况有益心肾之远志和养阴津之石斛相伍，更乃万无一失。（樊贺明 王菊臣 卜丽华）
应用四神煎的病例
四神煎来自《验方新编》，组成 黄芪250 远志90 牛膝90 石斛120 煎药方法：用水十碗煎两碗，加入金银花30 ，煎一碗，一气服之，服后两腿如火，即盖被暖睡，汗出如雨，待汗散后，缓缓去被忌风，一副病去大半再服除根，不论远近皆效，本方主治鹤膝风，即痹症急性发作，四肢大关节红肿剧痛，尤以膝髋关节为甚。(摘选自彭坚老师《我是铁杆中医》）。
一直以来担心方中的用量大而不敢使用，最近一个病号膝关节骨质增生5年，双膝关节积水肿胀变形疼痛，服用英太清控制疼痛，定期关节冲洗，甚为所苦。平时低热，舌胖淡，脉细滑略数，口干。辩证气血虚弱之湿热痹。患者吃中药无数，效果时有效，要求我开中药，当时想起这方子，但是不敢用，和患者说明取得同意随原方忍冬藤50换双花两剂，服用两天两腿没有火热之感觉，但是关节肿胀减轻，疼痛大减，晚上睡觉不再痛醒。随给与三服，同时骨质增生液离子导入，治疗十五天。中药我怕药量太大，只给了十天。服用期间检测血压，血压有落。现在可以自己走到我诊所做治疗，正进行第二疗程的治疗。随时报告治疗进度，第一次用这个方子觉得效果很好，但是我说不清本方的道理，希望爱友前辈给与解释。本方用量奇，构方奇，煎药奇。非常罕见，单是效果却非常快，特别是关节积液肿胀疼痛，一例应用经验希望能给各位爱友一点启发。
引用888sun先生回复qiannj
岳美中谈专方
徐灵胎说：一病必有一主方，一方必有一主药。这是徐氏临床心得，医家不传之秘。（此研究经典之心得）
现在的人，动辄讲辨证论治，漫无边际，让人抓不住重心，这是没有真正读懂读遍中医典籍，还限于一知半解之中。无怪治起病来，心无定见，越旋越远，处方用药，朝更夕改，寒热杂投，以致影响疗效。（此评论极正确）
目前中医学界存在两种倾向：一是不辨证论治，只强调专方、单药；一是只强调辨证论治，随证下药。两者均有所偏，未能称是。余谓中医治病，必须辨证论治与专方专药相结合，对于有确实疗效的专方专药必须引起高度的重视。（北齐徐之才《药对》中早已言及，某病用某药，某药用于何证，是相当详细的，齐梁时《小品方》中也有关于处方用药加减问题，《神农本草经集注》对药物主治进行了归纳，列有某病通用药一篇，古人为我们留下了这么多的财富，可惜庸工不学，使得中医今日一蹶不振，成可叹也！）
宋代局方，虽然收录很杂，由官药局统一方药剂量，在一定程度上限制了医学的发展。但是，对于提倡专方专药起了重要的作用。我们今天常用的至宝丹、逍遥散、苏合香丸、藿香正气散等都来源于局方。
此外民间采风，也是发掘整理专方专药的重要途径，这项工作不重视起来，就会使祖国医学的宝贵经验丢失。专方专药能起沉疴大病，古人就有“气死名医海上方”之说，所以习医者也不可不讲。
专方专药的好处是：一、收效快；二、药味少，价廉；三、一般用法都比较简便。即具有效、廉、便的优点，有很高的价值。下面举几个例子来说明专方的重要性。
小儿伤食，临床最为常见。邑中友人高聘卿曾传一方，治小儿伤食，鼻下人中两傍发炎，垂两条如韭叶之红线，有时发热，不喜食，或有口臭者。用黑、白牵牛子各等分，炒熟，碾筛取头末。以一小撮合红糖少许服下，大便微见溏，红线立消，喜进饮食而愈矣。余得此方，屡经投治，其验如鼓应桴。 （此古人早已用过了。）
又如小儿慢性肾炎，日久病深，面部多白无血色，或浮肿，精神萎靡不振。用玉米须每日30－60克，煎汤代茶，连服六个月，有较好的效验。
再如鹤膝风，膝关节红肿疼痛，步履维艰，投以《验方新编》四神煎恒效。药用生黄芪240克，远志肉90，克川牛膝90克，石斛120克，（川牛膝、石斛、独活《本经》云：治痹，故以有效）先煎四味，用水10碗，煎至2碗，再加入金银花30克（若以石膏或独活代之则其效更佳），煎至一碗，顿服。历年来余与同道用此方治此病，每随治随效，难以枚举。他如疟疾用常山剂、达原饮（后方为不对证之药），胸痹用栝蒌薤白剂，肺痈用千金苇茎汤，胃痛用小建中汤，均有良效。
凡此都说明专方治专病，疗效确实。传说孙思邈著《千金方》，内有得自龙宫的秘方，是《千金方》的精髓，孙氏杂合于群方之30首中，后人莫辨。
这个传说虽属无稽，但说明两个问题：一是古人十分重视疗效确实的专方，甚至视为治病的特效剂；一是要摸索出一个病的专方，必须在众多方药中去粗取精，不断筛选，才能得到，唯其如此，才更觉其可贵，为医者欲使医业精进，还必须在专病专方上认真下一番功夫。（此吾所以读《千金要方》、《外台秘要》之由也。）
专病专方是医学的基本思想，《伤寒论》各篇皆标明“病脉证治”。何谓病？何谓证？病者本也，体也；证者标也，象也。有病始有证，辨证方能识病，识病然后可以施治。六经皆有主证、主方。如桂枝证、白虎证、承气证等。此皆有是证即用是药，故一证有一证之专方。
又如《金匮要略》中百合病，尽管见证不同，而有百合知母汤、百合地黄汤、百合鸡子黄汤、滑石代赭汤之异，但都以百合剂为专方；阴阳毒用升麻鳖甲汤为专方，血痹以黄芪桂枝五物汤为专方。此皆有是病即用是药，故一病有一病之专方。这种专方专药与辨证论治相结合的治疗方法，正是中医学的根本所在。否则不能辨病，焉能识证，不能用方，焉能施治。可见研读经典，必须入细，对其精神，差之毫厘，则廖以千里。甚望学习中医者，当随时留意专方，才不负仲景“博采众方”之意。冯兴华运用四神煎治疗类风湿关节炎经验
冯兴华主任医师长期从事中医风湿病临床、教学和科研近40年,自20世纪80年代初即开展痹证的辨证分型研究,对痹证尤其是类风湿关节炎(RA)的辨治有其独到的见解。笔者现将冯师有关临证经验介绍如下。
1 提倡病证结合、专病专方
冯师强调,治疗RA应该辨病与辨证相结合,倡导运用专方治疗RA。20世纪80年代初,冯师即发表《岳美中老中医运用方剂的特点》一文,详细阐释了岳美中的治学思想,推崇岳老重视辨病擅用专方之精神。
专方治病古来已久,早在《伤寒论》中,就已开宗明义地将“辨病脉证并治”列于篇首,并在每篇中都详论主病、主证、主方；同样在《金匮要略》中亦以专病专证成篇,也首标“病脉证治”为题,二者为后世提倡这一学术思想奠定了基础。在临床实际工作中,专方治专病的优越性非常突出,其疗效可靠,便于掌握,有很高的价值。
大凡临证中首先辨明疾病,然后辨病的证候属性,病证既明再辨古今专方专药的应用。凡是先辨病后辨证的,则认病准,辨证明,方药专,疗效高；否则,一味辨证,必被繁杂的症状所迷惑,心无定见,莫衷一是,致使方药朝更夕改,病无起色,诚为医者不得其要也。
冯师认为,RA由于病情反复发作或风寒湿邪久郁,日久化热,耗气伤阴,常形成寒热虚实错杂之病机。《医砭》云：“气、血、水三者,病常相因。”气虚血瘀而阻滞气机,影响脏腑之气化功能,使水津失布,或聚而成湿,或停而为饮,或久聚成痰,复与热结。《灵枢•阴阳二十五人》云：“其经络之凝涩结而不通者,此于身皆为痛痹。”强调湿热痰瘀、气虚阴伤等在RA病机中的重要地位。冯师据此提出,治疗RA应从多环节、多靶点入手选药组方始可见效,方用《验方新编》之四神煎以益气清热、除湿消肿。
四神煎原方由“生黄芪半斤、远志肉、牛膝各三两,石斛四两……金银花一两”组成。本方针对痹病三大基本病机,即外邪侵袭、正气不足和气血痰湿痹阻；体现了中医治疗痹病的三大基本治法,即祛邪、扶正和通痹；用药也体现了治疗RA的5种**,即益气、养阴、清热、活血、化痰。此方治疗RA尤以膝部肿痛、局部发热患者为佳,并可灵活运用,随证加减。冯师临床实际用量如下：生黄芪60 g,牛膝30 g,金银花30 g,石斛30 g,远志10 g。
2 对类风湿关节炎病因病机的认识
RA的病情错综复杂,就病机而言,显浅易见者少,隐曲难辨者多,经常是表里同病,寒热交错,虚实夹杂,气血并乱,宿疾兼新病,内伤兼外感,令人无从下手,并导致机体发生一系列虚热实火兼有、湿热气虚并存的病理变化,徒泻火祛湿则正更虚,单益气养阴则湿热更盛,很难处方用药。RA病程日久,邪气未除,正气已虚,形成邪实正虚、虚实夹杂的局面。对此宜使清热与补气、燥湿与滋阴药同处一方。四神煎方中用药分别从气、血、痰、瘀入手,治以益气、养阴、清热、补肾、活血、涤痰、通络之法,切中病机。
3 关于四神煎的临证运用
3.1 注重正气,气足邪出
四神煎主用黄芪八两鼓动正气,以达到驱散隐伏于经隧深部、不易用温经散寒药驱出之邪气的目的。所谓“邪气所凑,其气必虚”,其人卫气空虚,肌表不固而复感阴寒之气,邪气乘虚而深入于经隧之中。此邪气不似麻黄汤证之在表,也不似桂枝汤证之在肌腠,故非一般发表散寒之方能解。乌头、附子之属往往只能温通经脉,缓解症状之一时,沉寒痼冷终究难祛。四神煎则另辟蹊径,祛邪且补正,靠正气驱邪,正胜邪却。
3.2 芪斛除痹,每多效验
黄芪性温微甘,功用补气,《本草求真》称其为“补气诸药之最”,《本经》中载有“主大风”,而《医学衷中参西录》中则作了进一步的阐述,认为“黄芪有透表之力”。历代以此为主药治疗痹证之方剂颇多,如《万病回春》中蠲痹汤,《校注妇人良方》之三痹汤,即《千金方》独活寄生汤去桑寄生,加黄芪、续断,以黄芪强壮肌表而能祛湿,为方中主药,费伯雄评价云：“此方峻补气血,而祛风除寒利湿之法,悉寓乎其中,本末兼赅,诚治痹之上策也。”《辨证录》之蒸膝汤,以重剂生黄芪为君(原方用八两),伍以利湿通阳益髓之薏苡仁、肉桂、石斛,原治疗“鹤膝风”,其意如书中云：“此方补气未免太峻,然气不旺不能周遍全身,虽用利湿健膝之药,终不能透入邪所犯之处,而祛出之也。”
石斛味甘性微寒,归胃、肾经,多用于养胃,本品亦为除痹之良药,尤宜于久痹虚羸者。甄权曰：“治男子腰脚软弱,健阳,逐皮肌风痹,骨中久痛。”《太平圣惠方》中有很多以石斛为君治疗手足痹痛不遂的方剂。如石斛浸酒方以石斛配杜仲、牛膝、丹参、生地黄等药,共作酒剂,主治风湿腰痛；《圣惠方》石斛丸,以石斛配天雄、侧子、牛膝、赤茯苓、狗脊、桂心、干姜等,主治风寒冷气攻腰痛强直,不能俯卧；又如《圣惠方》之巴戟天汤治冷痹、寒湿痹滞关节不利而痛,各方之中皆用石斛以除痹。石斛除痹作用与其性质是分不开的。《本草经解》云：“痹者,闭也,血枯而涩,则麻木而痹,甘平益血,故又除痹。”石斛咸能益肾,益阴精而涩元气,强腰膝,坚筋骨,凡骨痿痹弱用之,则能益半。《神农本草经读》云：“痹者,脾病也,风寒湿三气,而脾先受之,石斛甘能补脾,故能除痹。”冯师临床运用石斛治疗痹病且有阴伤之证,多能取效。
3.3 药少量重,力专效宏
四神煎虽方中仅用五药,但药量极大,按原方之量用药,非一般药锅能煎,需以大盆煮之。考其方当属七方之大方范畴,以往所读方书见王清任补阳还五汤用黄芪四两可谓重矣,然清制16两为1斤,每两折今制30 g,四两乃120 g,而四神煎用黄芪240 g,牛膝、远志各90 g,三药之量也相当不小,非亲试必不敢用。然其方煎法亦有其特点：用水10碗、最终煎至1碗顿服当属久煎,凡药久煎者毒气大减,药性比较柔和(金石之品除外)。冯师认为,应用此方黄芪用量最为关键,用量增大可能提高疗效,但药量过大造成煎煮困难,且费用偏高,病患多较难接受,故常用30～100 g。另外,为简化煎服法,金银花可以同煎,不必后下。远志用量大于15 g时,部分患者有恶心呕吐或胃部不适感,减量或停药后症状消失,一般10 g即可。另外,据史料记载,石斛的用法多宜入煎剂、熬膏或入丸散,入煎剂复方宜先煎,一般宜先煎30 min以上,单用需久煎。《中药大辞典》中记载：此物最耐久煮,一味浓煮,始有效力,若杂入群药中仅煮沸30～40 min,其味尚未出也,此点应注意。
4 典型病例
患者,女,60岁,退休干部,2004年11月16日初诊。患者30年前无明显诱因出现双膝关节及足跟疼痛,无肿胀,在某院诊为RA,予止痛药治疗,症状反复发作。1月前病情加重,故来本院门诊就诊。刻下：左手2、3近指关节肿痛,双腕、双肩疼痛,双膝关节肿痛,口干,无口腔溃疡及皮疹,无雷诺现象,自觉畏寒,肢冷,恶风,纳差,眠可,二便调。查体：左手第2、3近端指间关节肿胀、压痛明显,局部皮温高,左肘屈曲受限,双膝伸直困难,以右侧为重。舌黯,苔黄,脉滑数。处方：生黄芪60 g,怀牛膝15 g,干石斛30 g,远志10 g,金银花30 g,连翘10 g,川芎15 g,红花10 g,赤芍30 g,莪术9 g,露蜂房5 g,全蝎5 g,苦参10 g,土茯苓30 g,土贝母10 g,青风藤30 g,鸡血藤15 g。每日1剂,水煎服。服药40余天后,患者自觉全身关节疼痛明显好转,纳食转佳,眠安,手能写字,欣喜之余特写信告知。原方去青风藤加炒酸枣仁12 g、丹参15 g,继投30剂,患者沉疴之病有了明显转机。
按：患者初诊时因病痛折磨,几近丧失信心,主诉多关节痛甚,屈伸困难,且舌质偏黯。冯师认为,除主证外亦乃久病入络之征,治宜同时考虑从瘀入手,加大活血化瘀之药力,主方选用四神煎,加红花、川芎以温经活血通络；赤芍凉血活血；莪术、露蜂房、全蝎破血逐瘀；鸡血藤养血通络；酌加连翘、苦参、土茯苓、土贝母以清热解毒。提示治疗此证之侧重,应从血分入手。
5 结语
四神煎具有益气养阴、清热除湿、补肾祛瘀、化痰通络之功效,由此推测其临床适用于气阴不足、肾虚血瘀、湿热痰阻之证。冯师认为,RA主要病因病机亦在于此。RA属中医“痹证”范畴,痹证的发生主要是由于正气不足,感受风、寒、湿、热之邪所致。正气不足是痹证发生的基础。《灵枢•五变》云：“粗理而肉不坚者,善病痹。”《济生方•痹》亦云：“皆因体虚,腠理空疏,受风寒湿气而成痹也。”正气不足,易感外邪,RA病久则更损正气,故气虚为主要病因病机。RA的另一主要致病因素为湿,关节肿胀是RA的主要表现,而湿邪停留是关节肿胀的主要原因,故治RA总不离祛湿之法,即所谓谈RA必论湿,治RA应除湿。近年临床观察表明,RA以湿热证多见,或因感受外界湿热之邪,或风寒湿邪蕴久化热,或嗜食辛辣酒酪之品,湿热内生,或素体阳盛或阴虚有热,感受外邪之后易从热化,阻于经络、关节而成湿热痹阻证,以致出现关节红肿疼痛、发热等症。湿性趋下,重着粘腻,如油入面,故病势缠绵难愈,反复发作,病久入深,湿炼为痰,痰湿阻滞日久皆可成瘀,形成痰瘀互阻之证,痰瘀在RA中亦占有重要地位,化痰消瘀是RA治疗的关键。湿热血瘀久稽,耗气伤阴,损及于肾,而兼见气阴不足、肾虚等表现,故治疗本证需益气养阴、清热除湿、补肾祛瘀、化痰通络,而四神煎最为合拍。
总之,RA致病机理是复杂的,气虚、湿热、痰凝、瘀血均混杂其中,治疗亦应从这几方面入手,多环节、多靶点施治方可见效。四神煎的理法方药与RA主要病机正相适合,其药物虽散,但面面俱到,重点突出,临证加减，每多效验。
益气补肾活血法防治家兔膝骨性关节炎的实验研究
辽宁中医杂志2008年第35卷第1期P140-143
贺 宪 ，陈孝银 ，尚 平 ，唐 勇 ，刘志祥 ，才忠民，江永发
(1．南方医科大学附属花都医院骨科，广东广州510800；2．暨南大学医学院，广东广州510630)摘 要：目的：观察益气补肾活血法对家兔膝骨关节炎(Osteoarthritis，OA)模型的疗效及可能的作用机制。方法：将6O只新西兰大耳兔随机分成4组，用制动法复制OA模型。造模1周后，A、B组用生理盐水，C组用壮骨关节丸，D组用益气补肾行血方灌胃。于灌胃后第7、13周，对组织病理学、软骨细胞增殖和凋亡进行观察。结果：第7、13周，D组病理总积分明显低于B、C组(P<0．01)。第7周，在增殖指数上，D组明显高于C组(P=0．000)；在凋亡指数上，C、D组低于B组(P<0．O1)，C、D组间无明显差异(P=0．567)。第13周，在增殖指数上，B、C、D各组之间均无明显差异(P>O．05)；在凋亡指数上，D组明显低于C组(P=0．025)。结论：益气补肾活血法可以明显改善实验家兔OA病理积分。并能有效抑制关节软骨细胞过度凋亡和促进其增殖。推测其作用机制，在OA的初中期，通过促进软骨细胞增殖和抑制其凋亡同时起作用；而在中晚期主要靠抑制其过度凋亡起作用。
关键词：益气补肾活血法；骨性关节炎；关节软骨；中医内治骨性关节炎是以关节软骨退行性改变为核心，累及骨质并包括滑膜、关节囊及关节其他结构的全方位、多层次、不同程度的与老龄化有关的一种关节疾病。据报道，在美国老年人中，患有OA的占到10％，已成为影响老年人生活质量的主要问题之一。但就OA的非手术治疗来说，西医尚无理想的方法，而中医学在这方面有一定的优势 。笔者通过临床观察，发现益气补肾活血法治疗 OA疗效较好，故拟通过动物实验来进一步明确该法的疗效及可能的作用机制。
1 材料与方法
1．1 实验动物和试剂
60只健康普通级新西兰大耳兔 由广东省实验动物中心提供，兔龄为 6个月，平均体重为 (2．34±0．2)kg，许可证号：SCXK(粤)2003—0002。细胞凋亡检测试剂盒和SABC免疫组化检测试剂盒 由武汉博士德试剂公司提供，沙黄染色(Safranin’O／fastGreenstainingS／F)之固绿、番红由广州展晨生物科技公司提供。
1．2 分组与造模
查随机数字表，将 60只家兔分为正常组9只(A组)、模型组 17只(B组)、药物对照组 17只(C组)和实验组17只(D组)。喂养 1周后即造模，把家兔用兔专用固定盒固定，将腿毛剪短至 0．5cm左右，用管型石膏将膝关节固定于过伸位 。从造模起计算时间并密切观察，一旦发现肢端明显肿胀、张力性水泡或溃烂感染及石膏松脱等现象，立即卸掉重打。
1．3 药物与用法
D组(实验组)用益气补肾行血方灌胃，该方 由北芪60g，牛膝 20g，石斛 15g，青风藤 lOg，红花 6g，芍药30g，狗脊 15g，骨碎补 lOg组成。根据 Meeh—Rubner公式A(体表面积m)=K(系数)•K(体重) •10计算用量，每只兔平均约 15．6g生药。将药煎煮提纯后，每只用8mL／天灌胃(每毫升含生药 1．95g)。C组用壮骨关节丸灌胃(狗脊、骨碎补、淫羊霍、独活、木香等)。A、B组用生理盐水灌胃。
1．4 实验方法
1．4．1 大体观察 于灌胃后第 7周、13周各组随机挑选一半，拆掉石膏，对膝关节进行大体观察，然后用空气栓塞法处死行大体解剖学观察，并用10倍手术显微镜观察软骨表面，参照关节镜对OA的分度方法，对软骨表面情况进行分级。
1．4．2 取材 标本制作及HE染色和S／F染色 用线锯将股骨髁完整取下，清除软组织，用生理盐水荡洗2 遍 ，置入10％的中性缓冲福尔马林中固定48h后，在室温下用10％的EDTA脱钙液脱钙15天左右，将所 有标本石蜡包埋并切片，分别行HE、S／F染色，参照C．Colombo病理评分标准 J，进行病理评分。
1．4．3 免疫组化检测软骨细胞增殖 行5m厚的切片，常规脱蜡入水，双蒸水、PBS洗5min×3次；201~g／mL蛋白酶K37℃消化15min，PBS冲洗5min×3次；3％H2O2一甲醇中25min，PBS冲洗 5min×3次，加入一抗 (鼠抗人PCNA)37oC孵育30min，PBS冲洗 5min×3次，加入二抗(生物素IgG)及链霉素一生物素一过氧化酶溶液30min，PBS冲洗 5min×3次，SABC1:10030min，PBS冲洗5min×3次，DAB显色，中性树胶封片。显微镜下计算阳性细胞所占比例(增殖阳性细 胞黄色)，随机检验 10～15个视野，至少计数2500个软骨细胞，算出增殖指数(增殖指数=增殖率XIO0)。
1．4．4 TUNEL法检测软骨细胞凋亡 行 5m厚的切片，常规脱蜡入水，201~g／mL蛋白酶 K37oC消化15min，3％H202一甲醇中25min，TUNEL反应混合液中37℃90min，5％羊血清室温封闭20min，POD37oC 孵育30min，碱性磷酸酶染色，中性树胶封片。算出凋亡指数 。
1．4．5 统计学方法 ①采用SPSS10．0统计软件包进行统计学分析，除关节软骨退变分度外，其余数据采用均数 ±标准差 ( -4s)；②各组关节软骨退变分级比较采用多个独立样本的秩和检验；③B、c、D组C．Co—lombo评分、增殖及凋亡指数比较用单因素方差分析。
2 结 果
2．1 大体情况观察 整个实验过程中，A组未见明显异常。第 7周，C、D组膝关节明显肿胀，皮肤瘀紫无破溃，不能正常行走。C组股四头肌较 D组萎缩，B组除这些病理征外，关节活动度较差。第 13周，B、C、D3组膝关节绝大部分肿胀较第一批减轻，B组股四头肌萎缩明显，3组健肢也有轻度萎缩。
2．2 大体解剖观察
第7周，A组正常；D组：膝关节微肿，关节囊轻度增生，滑膜轻度充血肥厚，关节积液较少，呈淡黄浑浊样，软骨面微黄但有光泽；C组：膝关节肿胀较 D组严重，关节囊增厚，关节积液较 D组增多，呈黄色浑浊样改变，软骨面发黄 ，失去原有 的光泽；组：膝关节肿胀明显，膝前肌群萎缩，关节囊增厚，滑膜组织明显充血增生并填塞到关节间隙里，关节积液明显增多，呈黏稠浑浊样变，软骨面颜色呈灰黄色，失去正常的光泽。第13周，A组正常。B、C、D组病理改变均有不同程度的加深，B组最严重。
2．3 关节软骨表面分级
经多个独立样本的秩和检验，灌胃后第7、13周，各组关节软骨表面分级有统计学意义 (P <0．01)，见表 1。 表1 各组关节软骨表面分级情况(×10倍镜下观察)
2．4 各组 HES／F染色的观察
第 7周，A组：软骨表面光滑完整，4层结构清晰可辨，潮线清晰完整。软骨细胞数量、形态、大小及排列正常；B组，软骨表面不完整，有骨赘 、骨囊肿形成，股骨负重区有大量的纤维组织及溃疡形成，部分标本穿透软骨全层。软骨表层细胞明显减少，部分有缺损， 部分标本潮线消失；C组：软骨表面欠光滑，股骨负重区有轻度溃疡形成，但尚未穿透放射层。4层结构基本清晰，潮线结构欠完整，部分标本可见双重潮线；D组：无明显骨赘 、骨囊肿形成，股骨髁负重面软骨表面欠光滑，但4层结构仍清晰，潮线结构清晰，部分标本出现双重潮线，软骨细胞未见明显减少，表层细胞轻度紊乱，放射层、移行层细胞成簇存在，排列 尚整齐。第13周，A组正常，B、C、D组病理改变各有不同程度的加重，B组最严重。
2．5 各组关节软骨标本 C．Colombo总评分比较
第7、13周，B组病理积分明显高于 C、D组 (P <0．O1)；D组低于C组(P<0．01)，表明D组在改善软骨病理积分方面优于C组。各组第 13周均明显高于第7周 (B组 ，P=0．000；C组，P=0．000；D组 ，P=0．002)，表明各组病理改变不断发展。见表2。
表2 各组C．Colombo评分比较
注：与B组此较，P<0．01；与C组比较，口P<0．01。
2．6 各组关节软骨细胞增殖的免疫组化结果
A组阳性细胞较少，仅零星分布。第 7周，C、D组阳性细胞较多，主要分布于表层和移行层，而放射层和钙化层较少见；B组阳性细胞数少于C、D组，散在分布于各层。经单因素方差分析，D组高于B组 (P=0．000)，C组高于 B组 (P =0．000)，D组高于 C组(P=0．000)。第 13周，C、D组阳性细胞移行层至钙化层也有较多分布，各组增殖指数均有不同程度的增加，B组增加较多，但B、C、P=0．059；C与B组，P=0．628；D与C组P=0．697)。D组间无明显差异(D与B，P=0．059；C与B组，P=0．628；D与C组P=0.697)。组，P=0．000；D组，P=0．ooo)。见表3。
表3 各组软骨细胞增殖指数比较表
注：与B组比较，口P<0．01；与C组比较，P<0．01。
2．7 TUNEL法检测软骨细胞凋亡情况
A组阳性细胞较少。第 7周，B组阳性细胞较多呈全层分布，C组主要分布于表层和移行层，D组主要分布于表层，且较B、C组少。经单因素方差分析，D组明显低于B组(P=0．000)，D、C组问无明显差异( P=0．567)，C组低于B组(P ：0．006)。第 l3周，各组阳性细胞增多，B组增加较多，全层均有分布，钙移行层至钙化层均有不同程度的分布，经比较，D组明显低于B组(P=0．000)，C组低于B组(P =0．010)，D组低于C(P=0．025)。(见表4)
表4 各组软骨细胞凋亡指数比较表
注：与B组比较，口P<0、01；与C组比较，P<0．01。
3 讨 论
OA在中医学中属于骨痹范畴，其病 因主要有肝肾亏虚、积累性劳损、外感风寒湿邪等因素。目前 oA 的中医治疗，主要从血虚寒凝、血瘀寒凝、血瘀痰湿、肝郁血虚、肝肾亏虚和风湿痹阻、肝肾亏虚和血脉不利论 治。笔者查阅大量的文献资料及结合临床实践，认为OA的病机是以肝脾肾三脏亏虚为本，气滞血瘀痰 凝，风寒湿邪痹阻筋络为标。故治疗应从健脾益气、补肝益肾、活血化瘀祛痰着手，尤注重补气。 按此推理，本实验选用具有益气补肾活血作用的益气补肾行血方，并用具有补肾活血作用的壮骨关节丸做对照。益气补肾行血方是在借鉴治痹古验方—— 四神煎基础上加减而来，原方出自清鲍相鳌 《验方新 编》卷八，由黄芪、远志、牛膝、石斛、金银花组成。后 来，该方得到了岳美中的大力发展，成为治疗鹤膝风的专方。笔者认为，益气补肾活血法在继承以往补肾活 血法的同时，重点突出了健脾益肺的作用。本实验中，B～D组关节制动而成为废用性的OA，由于脾虚土不制水，故关节肿胀，到了中后期，虚肿进一步加重。方中重用君药黄芪，黄芪味甘，微温，入脾肺两经，即补脾气也补肺气，具有补气利水消肿的作用。D组 由于脾气得补，故消肿效果明显，这也是第 l3周，D组关节肿胀较C组轻的原因之一。另外，从本实验的2个时间点来看，均可见关节滑膜明显充血，也足以说明血瘀是OA的病机之一。黄芪善补肺气，而 “肺主一身之气”，“气为血之帅”，气虚得补，行血能力必能加强，关节瘀血的程度得到减轻，软骨赖以生存的津液得到补充，其自身修复能力得到加强。所以从这几点来看，可以认为益气补肾活血法在保护OA软骨方面的作用比补肾活血法强 。
在 OA的初中期，细胞增殖分化的能力较强，合成基质较多，如能及时将病理因素去除，关节软骨有可能通过自身的修复而重建。但到了中晚期，各种酶类物质和炎性介质从滑膜释放入关节腔 ，这些物质对软骨造成的损伤远远大于造成 OA的原始病因，几种因素使软骨受损迅速加剧，其结果导致软骨细胞的合成代谢远远低于分解代谢，造成OA病变的进一步加重。此时，虽然细胞凋亡率较初中期低，但软骨细胞已重度受损，代偿调节失控，那么这时消除其继发病理因素显得尤为重要。益气补肾行血方之所以在OA后期仍然有效，主要在于该方中多味中药具有消炎镇痛作用。现代研究证明 ，黄芪皂苷静脉注射能对抗组胺和5-HT引起的大鼠毛细血管通透性增加，还能显著对抗角叉菜胶引起的大鼠后跖肿胀。有研究发现牛膝总皂苷具有明显 的抗炎镇痛及活血作用。红花中长链赤型6，8一双醇化合物具有抗炎活性，同时还具有镇痛和抗衰老作用。此外，青风藤中藤碱能选择性抑制COX一2活性，及抑制 IL一2膜受体的表达，故能起到抗炎和调节免疫功能的作用。由于方中众多药物具有直接抗炎镇痛作用，由滑膜分泌的IL-1等炎性因子释放减少，一方面使滑膜炎症减轻，另一方面还能抑制软骨细胞凋亡。综上所述，该方在直接对软骨起保护作用外，其多味中药具有的抗炎镇痛作用还可以直接减轻OA的炎性损伤，起到对软骨外结构的调节作用，发挥间接保护软骨的作用。
近年来研究认为关节软骨细胞增殖和凋亡之间失去平衡，即软骨细胞过度凋亡是OA发病的主要机理，本实验的结果也支持这一观点。益气补肾活血法之所以能够抑制软骨细胞过度凋亡的同时，还能在一定程度上促进软骨细胞的增殖，主要是该法强调补气，重用君药黄芪。实验表明，黄芪不但具有减缓氢化可的松致小鼠胸腺细胞的增殖作用，而且还有抑制细胞凋亡的功能。骨碎补水提物对鼠成骨细胞有抗氧化作用，且无细胞毒作用，此外还对成骨细胞的增殖有促进作用。方中含这些药物，故在抑制软骨细胞过度凋亡，诱导其增殖方面非常有效。
通过本实验，笔者认为益气补肾活血法可以明显改善实验家兔骨关节炎病理积分，及能有效抑制关节软骨细胞过度凋亡和促进软骨细胞的增殖。推测其作用机制为，在OA的初中期，通过促进软骨细胞增殖和抑制其凋亡同时起作用；但在OA的中晚期，主要是通过抑制其过度凋亡起作用。所有结果提示，益气补肾活血法对 OA有一定的防治效果，值得进一步研发。
四神煎(房定亚经验方)
关键词:四神煎 房定亚 益气活血,补肾解毒,涤痰通络 气虚痰瘀互结证 急性膝骨关节炎
1,方名:四神煎
2,来源:首载于清代鲍相之《验方新编•腿部门》
3,组成:生黄芪30克,石斛30克,川牛膝15克,银花30克,远志8克
4,功用:益气活血,补肾解毒,涤痰通络
5,方解:该方重用生黄芪为君,其性甘,微温,归脾,肺经.具有补气升阳,益卫固表,托毒利水之功效.常用于气虚血滞所导致的肢体麻木,关节痹痛等证.本方取其既可补气通痹,又可解肌托毒之功,可标本兼顾.石斛性甘,微寒,归胃,肾经,具有养阴,清热,明目,强腰膝的作用.故本方臣以石斛,助芪除痹.金银花甘,寒,归肺,胃,大肠经.具有清热解毒,疏散风热的功效.本品能清经络中的风,湿,热邪而止疼痛,故常用于风湿热痹.牛膝苦,酸,平,入肝,肾经.具有活血祛瘀,补益肝肾,强壮筋骨,引血下行的功效.本品既能补肝肾,强筋骨,又能通血脉而利关节.故治疗腰膝,关节酸痛为其专长.两者共为佐药.本方择远志为使, 其味辛,苦,微温,归肺,心经.具有蠲痰消肿,豁痰强筋的功效.
6,主治:急性膝骨关节发作期,出现关节肿胀,皮温增高,活动障碍等一系列表现.
7,临床应用及加减化裁:若合并类风湿性关节炎病加用当归15g,玄参10g,生甘草10g;若合并痛风性关节炎加用土茯苓30g,威灵仙20g.辨证加减:瘀血甚,加桃仁10g,红花10g,地龙10g.痰湿甚,加薏苡仁30g,黄柏10g,苍术10g.
8,验案举要:
案一,重度骨性关节炎属气虚血瘀,痰热蕴结之痹证,以四神煎益气活血,化痰散结.
李某,女,65岁.2003年7月5日初诊,患者有骨性关节炎病史,此次爬山后自觉双膝关节肿痛,晨僵<1h,活动后僵硬感可稍缓解,久立后疼痛加重,自觉双下肢重着.查体:双膝O型畸形,双膝可及骨磨擦音.ESR16mm/h,CRP7.8mg/dL.舌暗,苔白,脉紧.西医诊断骨性关节炎.中医辩证气虚血瘀,痰热蕴结.治宜益气活血,化痰散结.处方生黄芪3O克 ,川牛膝15克 ,石斛30克,远志8克 ,银花30克 ,白芍30克,生甘草10克 ,蜈蚣2条 ,山慈姑9克,汤药七剂口服.服后顿觉双膝僵硬感较前减轻,肿痛明显消退,行动较前自如.2003年7月12日处方调为上方加木瓜10克,口服七剂后膝关节肿痛已基本消退,活动自如.
案二,膝骨关节炎局部肿胀疼痛,施以四神煎化裁治疗.
吴某,女,53岁.2008年4月9日初诊.
双膝关节肿痛2年,加重半个月.
初诊:患者2年前无明显诱因出现双膝关节弹响,肿胀酸痛,上下楼受限,蹲起困难,于当地医院行膝关节药物注射,每周一次,共七次,具体用药不详,症状无缓解,后因关节腔积液予以膝关节抽液治疗后好转,此后膝关节酸痛症状反复发作,无红肿发热,未系统诊治.半月前外伤后,患者双膝关节酸痛加重,以左膝为甚,疼痛影响睡眠.就诊时见其形体偏胖,双膝关节肿胀,以左膝关节为甚.双膝骨摩擦音显著,肤温不高,压痛明显,屈伸受限.舌暗,苔黄腻,脉沉细.辅助检查:血沉 13mm/h,双膝正侧位片示双侧膝关节退行性变.诊其为痹证(膝骨关节炎),证属湿瘀互阻.此为形盛气虚,湿瘀内停,随气流转,痹阻关节而致关节肿痛.治宜除湿通痹,活血祛瘀.投以验方四神煎加减.处方:生黄芪30g,银花30g,石斛30g,川牛膝15g,远志6g,豨莶草30g,鹿衔草15g,川萆薢20g,桃仁10g,红花10g,赤芍15g,川芎10g,当归20g.水煎服,日1剂,服6剂.
二诊(2008年4月14日):服药后双膝关节酸痛好转,左膝轻度肿胀,右膝不肿,活动较前自如,舌暗,苔黄腻,左膝关节核磁提示左侧髌骨软骨软化,内外侧半月板变性(Ⅰ-Ⅱ度),左侧膝关节积液,左膝关节骨质增生.上方加穿山甲15g,滑石10g.水煎服,日1剂,续服7剂.守方随诊半个月,双膝肿胀消退,上下楼自如,蹲起较前改善.
案三,验方四神煎加味治疗类风湿关节炎合并膝骨关节炎.
刘某,女,75岁.2008年9月4日初诊.
反复发作四肢多关节肿痛7年,加重半个月.
初诊:患者7年前无明显诱因出现双膝关节肿痛,一直未系统诊治,至2007年4月症状加重,伴双上肢多关节肿痛,在外院确诊为"类风湿关节炎,双膝骨关节炎",予服来氟米特,非甾体抗炎药,葡立等好转,近半个月来双膝疼痛严重,行走不便.就诊时见其双膝关节疼痛,左膝重,屈伸受限,行走不便,关节弹响,双肩,肘疼痛,双手小关节畸形,乏力,口干多饮,汗多,纳可,大便2-3日一次,质不干,小便调,夜寐可.舌暗红,苔少,脉细.辅助检查:血沉85mm/h,CRP:43.57mg/L,RF:89.20IU/ml,PLT:394×10^9/L,双膝平片:退行性骨关节病.诊其为痹证(类风湿关节炎,膝骨关节炎),证属气阴两虚,瘀血阻络.此为年高体弱,痹病日久,气阴亏耗,瘀血阻滞,故见双膝肿痛,固定不移,兼见乏力,口干多饮,汗多,舌暗红,苔少,脉细之证.治宜益气养阴,活血通络.拟方四神煎加减.处方:生黄芪30g,石斛30g,川牛膝15g,远志6g,银花20g,白芍20g,生甘草10g,木瓜15g.水煎服,日1剂,服7剂.
二诊(2008年9月12日):服药后双膝关节疼痛有所缓解,左膝较重,行走不便,双肩,肘疼痛有所缓解.口干多饮,汗多,纳可,二便调,夜寐可.舌紫暗,苔少,脉细.上方加桃红各10g,鬼箭羽15g,赤芍15g,川芎10g,日1剂,继服7剂.
三诊(2008年9月19日):服药后双膝关节疼痛明显缓解,活动范围改善,双肩,肘疼痛亦明显缓解.乏力减轻.口干多饮,汗多,纳可,二便调,夜寐可.舌紫暗,苔薄白,脉细.辅助检查:血沉46mm/h,CRP:2.86mg/L,RF:89.60IU/ml,PLT:331×10^9/L.治疗有效,上方继服7剂.
四诊(2008年9月23日):服药后双膝关节疼痛进一步缓解,行走较前自如,双肩,肘疼痛亦明显缓解.乏力减轻.口干多饮,汗多,纳可,二便调,夜寐可.舌紫暗较前好转,苔薄白,脉细.治疗有效,上方继服7剂.守方进退月余,膝关节无明显肿胀疼痛,行走自如.
9,注意事项:
(1)方适应症为膝关节急性炎症,多表现膝关节红肿热痛,疗效较好.对单纯膝关节疼痛而无肿胀,红热者疗效欠佳.
(2)可适用于类风湿性关节炎,强直性脊柱炎,痛风性关节炎等疾病所致急性膝关节炎.我曾用此方加减治疗一患者。患者男性，七十二岁，诊断为老年骨性关节炎，患者双膝剧痛，平地不能行走，在省某三甲医院住院治疗三个多月未效，后转省其它医院门诊治疗三个多月也未见效，放弃治疗三个月后，服此方（临症有加减）三剂后便可下楼上集贸市场为家里购买菜蔬。此患者痊愈至今一年半有余，北京、上海等地学术论坛邀请无一缺席。
此案足证此方在治疗膝关节疾病方面的独特疗效。
欧阳某某，女，57岁，于2009年4月26日诊。患者左膝关节素疼痛，近年来逐渐出现关节肿大，按其关节周围有波动感，并经2次住院治疗及中西药物服用几月，唯有抽液治疗可取效一时，经他人介绍来诊。来诊见左膝关节肿大如球，并言前几天刚抽水一次，行走十分困难，自觉左膝关节稍热，而左足晚上觉冷。查舌质淡红，苔稍腻，脉稍缓。诊为鹤膝风无疑，早年曾治类案效不佳，后读得《验方新编》四神煎治“鹤膝风”一法，今即可试治于此。因药重量大，先试治为慎，按原方原法开方两剂。药用：黄芪250克，远志90克，淮牛膝90克，石斛120克，金银花30克（另包）。2剂。重嘱煎服法：除金银花外，前药用水10碗煎成2碗，再加入金银花，煎成1碗，睡前一气服完。
4月28日二诊，述服上两剂后，因素来很少出汗，晚上汗出不多，但左膝关节疼痛及肿势均明显转轻，左足仍稍冷，查舌质仍腻，逐如前方加防杞20克，薏苡仁30克，附片6克，苍术15克。3剂。煎服法同前。
5月1日三诊，述服二诊方头剂，当晚汗出增多，感觉较为舒畅。膝关节肿消三分之二，行走稍感疼痛。舌苔仍腻，再以一诊方加独活20克，苍术15克，千斤拔15克。3剂。后告知服上药后肿势已消，但膝关节久行后仍稍感疼痛，因虑病久关节已变形，恢复不易，停上方用药。
10月28日介绍他人来诊，告知已愈。
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