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发表于 2013-4-3 12:37:10
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随着人们对咳嗽的关注，欧美国家近20年对咳嗽原因及其治疗进行了多方面研究，基本明确了慢性咳嗽的常见病因，近年来先后制定了咳嗽相关的诊治指南。我国近年也开展了有关咳嗽病因诊治的临床研究，并取得了初步结果。咳嗽按性质分为干咳和湿咳，按病程分为3类：急性咳嗽（<3周）、亚急性咳嗽（3～8周）和慢性咳嗽（≥8周）。
一、急性咳嗽
普通感冒是急性咳嗽最常见的病因，其他病因包括急性支气管炎、急性鼻窦炎、过敏性鼻炎、慢性支气管炎急性发作、支气管哮喘(简称哮喘)等。
普通感冒的治疗:以对症治疗为主,一般无需用抗菌药物。
(1)减充血剂:伪麻黄碱等。
(2)退热药物:解热镇痛药类。
(3)抗过敏药:第一代抗组胺药。
(4)止咳药物:中枢性镇咳药、中成药等。临床上通常采用上述药物的复方制剂,首选第一代抗组胺药+伪麻黄碱治疗,可有效缓解打喷嚏、鼻塞等症状。 咳嗽明显者选用中枢性镇咳药,如右美沙芬或可待因等。
二、亚急性咳嗽
最常见原因是感冒后咳嗽、细菌性鼻窦炎、哮喘等。
感冒后咳嗽
当感冒本身急性期症状消失后，咳嗽仍然迁延不愈，临床上称之为感冒后咳嗽。除了呼吸道病毒外，其他呼吸道感染亦可能导致此类咳嗽，有文献统称为感染后咳嗽（postinfectious cough）。目前对感冒后咳嗽的发病机制及本质尚不清楚，但临床上确实存在这类患者，而且极为常见，因此中国指南和欧美指南均将这一咳嗽病因列入。
引起感冒的常见病毒有鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流病毒、呼吸道合胞病毒等，其中以鼻病毒和冠状病毒最为常见。由于感冒后咳嗽发生在感冒症状消失后，因此感冒后咳嗽与病毒感染本身无直接关系，而可能是由于感染引起的气道非特异性炎症，气道上皮损伤脱落，上皮下感觉神经暴露，粘膜充血水肿，炎性细胞浸润和炎性介质释放，从而刺激咳嗽感受器。少数患者可能会存在短暂性气道高反应性。
患者多表现为刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，可以持续3～8周时间，甚至更长时间。X线胸片检查无异常。感冒后咳嗽常为自限性，通常能自行缓解。
由于缺乏特异性临床症状和客观检查指标，感冒后咳嗽主要还是一个排除性诊断，当然前提是感冒后咳嗽咳嗽延不愈的病史。
抗菌药物治疗无效。对一些慢性迁延性咳嗽可以短期应用中枢性镇咳药、第一代抗组胺H1受体拮抗剂等。对少数顽固性重症感冒后咳嗽患者，并排除其他疾病的条件下，在一般治疗无效时可短期试用吸入或者口服糖皮质激素治疗，如10～20mg泼尼松（或等量其他激素）3～7 d。激素应用一定要慎重，临床上见到过支气管结核诱发的慢性咳嗽患者因误用激素治疗导致病情恶化的例子。
三、慢性咳嗽
慢性咳嗽原因较多，通常可分为两类。一类为初查X线胸片有明确病变者，如肺炎、肺结核、肺癌等。另一类为X线胸片无明显异常，以咳嗽为主或惟一症状者，即通常所说的不明原因慢性咳嗽（下简称慢性咳嗽）。慢性咳嗽的常见原因为：咳嗽变异型哮喘、鼻后滴流综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎和胃-食管反流性咳嗽，有数据显示这些原因占了呼吸内科门诊慢性咳嗽比例的70％～95％。其他病因还有，如慢性支气管炎（ChB）、支气管扩张、支气管内膜结核、变应性咳嗽、心理性咳嗽等。
慢性咳嗽病因众多，本文着重对GERC、PNDs，以及感冒后咳嗽等引起的慢性咳嗽的诊断和治疗逐一介绍。
GERC是特别容易误诊的疾病，有些患者仅以咳嗽为惟一症状。 24 h食管pH值监测是目前诊断GERC最敏感、最特异性的方法。
1、胃-食管反流性咳嗽（GERC）
1）定义
根据中国《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》的定义，胃-食管反流性咳嗽（GERC）系指因胃酸和其他胃内容物反流进入食管，导致以咳嗽为突出表现的临床病症。GERC是慢性咳嗽的常见原因，约占慢性咳嗽病因的10％～40％，国内报导占12％。
2）发病机制——为何远端反流会引起咳嗽？
由于受篇幅所限，指南没有提及GERC的发病机制。传统观点认为胃-食管反流引起咳嗽或哮喘是由于胃酸反流至咽喉甚至误吸入气管所致。通过24 h食管pH值监测发现，GERC患者大多数只是远端反流（低位反流），为何远端反流会引起咳嗽？目前研究表明与食管-气管神经反射诱发气道神经源性炎症有关。
3）临床表现
典型反流症状表现为胸骨后烧灼感、反酸、嗳气、胸闷等。有微量误吸的GERC患者，早期更易出现咳嗽症状及咽喉部症状，临床上也有不少GERC患者没有反流症状，咳嗽是其惟一的临床表现。美国Irwin等研究发现，75％的GERC患者缺乏反流相关症状。国内的研究结果有所不同，50％以上的GERC患者伴有反流相关症状。咳嗽大多发生在日间和直立位，干咳或咳少量白色黏痰，咳嗽的时间与反流的时相一致(见下图)。通常GERC病程较长，平均约13～61个月，从一个侧面提示GERC较易被误诊和漏诊。
4）辅助检查
（1）24h 食管pH值监测：是目前诊断GERC最为有效的方法，结果以Demeester积分、反流症状相关系数（SAP）表示。Demeester积分由总的反流时间、立位反流时间、卧位反流时间占总的监测时间的百分比、总的反流次数、最长反流时间、反流时间大于5min的次数等6项参数构成，代表反流程度。国外正常人的标准为<14.74，国内许国铭等测定的健康人正常值<12.70。SAP则代表咳嗽症状与反流的相关关系，正常情况下<75％。
24h食管pH值监测虽是目前诊断GERC最敏感、最特异的方法，但临床应用时亦存在一些问题：①酸性反流合并碱性反流时其pH值可能正常，因此不能诊断非酸性反流。食道吞钡检查对此可能具有一定的价值，确诊还有赖于食管腔内阻抗检查方法的开展。②反流可能间歇发生，检查当日没有发生反流。因此结果阴性者也不能完全排除GERC诊断。③监测需要1天的时间，需要患者良好的配合，有些患者难以接受；④检查费用较高，目前国内外此仪器尚未普及。⑤Demeester积分主要作为诊断反流性食管炎的标准建立起来的，不一定完全适合GERC的诊断。单纯采用Demeester积分诊断标准仍有可能将GER性咳嗽漏诊，如果上电极或下电极SAP 75％，亦要考虑GER性咳嗽的诊断。诊断GERC时，更应重视SAP的作用。考虑到这些问题，24h食管pH值监测只能作为参考。但考虑到指南的前瞻性和示范作用，还是将24 h食管pH值监测列入了GERC的诊断标准。
（2）内镜和钡餐检查：由于简单方便，钡餐检查曾被广泛用于GER及其相关疾病的诊断，但其特异性和敏感性均不理想，有报导其假阳性和假阴性率可高达40％～50％，国外已基本弃之不用。发现反流现象时，只有进行抗反流治疗并获得肯定疗效，才能确立反流和咳嗽的因果关系。作为一种非创伤性检查，当怀疑患者有局部解剖结构异常、裂孔疝、食管狭窄和溃疡时，钡餐检查仍有一定价值。内窥镜检查诊断GER的价值有限。当发现食管粘膜炎症时提示食管反流。在一组GER咳嗽的病人，内镜检查仅有25％的病人有阳性发现，同样不能确定反流和咳嗽的因果关系。
5）诊 断
指南的诊断标准如下：
（1）慢性咳嗽，以白天咳嗽为主；
（2）24h食管pH值监测Demeester积分≥12.70，和（或）SAP≥75％；
（3）排除CVA、EB、PNDs等疾病；
（4）抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失。
作为诊断GERC的诊断最后一条标准，最终确诊GERC需要根据抗反流治疗的效果来判断。在此需要强调，抗反流治疗有效是最重要的一条标准。
从临床实际出发，对于没有食管pH值监测的单位或经济条件有限的慢性咳嗽患者，指南特别提出了以下指征者可作为临床诊断线索：
（1）患者有明显的进食相关的咳嗽，如餐后咳嗽、进食咳嗽等。
（2）患者伴有GER症状，如反酸、嗳气、胸骨后烧灼感等。
（3）排除CVA、EB、变应性鼻炎/鼻窦炎等疾病，或按这些疾病治疗效果不佳。抗反流治疗后咳嗽消失或显著缓解，可以临床诊断GERC。
6）治 疗
（1）调整生活方式：减肥，少食多餐，避免过饱和睡前进食，避免进食酸性、油腻食物及饮料，避免饮用咖啡及吸烟。高枕卧位，升高床头可能更适用于严重的反流病人，对普通病人似无必要。
（2）制酸药：常选用质子泵抑制剂(如奥美拉唑或其他类似药物) 或H2受体拮抗剂（雷尼地丁或其他类似药物）。常用剂量奥美拉唑20mg，bid。或雷尼替丁150mg，tid。理论上质子泵抑制剂效果较好，但价格较为昂贵。
（3）促胃动力药：如多潘立酮等。
（4）如有胃十二指肠基础疾病（慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠炎或溃疡）伴有幽门螺杆菌感染患者均应进行相应的治疗。
（5）内科治疗时间要求3个月以上，一般需2～4周方显疗效。停药过早者容易复发。少数内科治疗失败的严重反流患者，可考虑抗反流手术治疗。
2、鼻后滴流综合征（PNDs）
1）定 义
鼻后滴流综合征（postnasal drip syndrome，PNDs），是指由于鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉部,甚至反流入声门或气管，导致以咳嗽为主要表现的综合征。PNDs是慢性咳嗽的常见病因，在欧美的一些报导中甚至为首位原因，国内为第二大原因，占17％。PNDs名称的发展
2）临床表现
除了咳嗽、咳痰外，PNDs患者通常还主诉咽喉部滴流感、口咽黏液附着、频繁清喉、咽痒不适或鼻痒、鼻塞、流涕、打喷嚏等。有时患者会主诉声音嘶哑，讲话也会诱发咳嗽，但其他原因的咳嗽本身也有此类主诉。需要注意的是，有些患者并无鼻后滴流感，查体时亦无鼻后粘液附着或铺路石样征。通常发病前有上呼吸道疾病（感冒）史。
引起PNDs的基础疾病包括季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、常年性非变应性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、感染性鼻炎、真菌性鼻炎、普通感冒和副鼻窦炎等。伴有大量痰液者多为慢性鼻窦炎所致。血管舒缩性鼻炎的特征是随气温改变，鼻腔有时会产生大量稀薄水样分泌物。
3）辅助检查
慢性鼻窦炎影像学检查征象为副鼻窦黏膜增厚超过6mm、气液平面或窦腔模糊。有条件者首选CT检查，其诊断的特异性和敏感性均高于普通X线。如咳嗽具有季节性或病史提示与接触特异性的变应原（例如花粉、尘螨）有关时，变应原试验有助于诊断。怀疑变应性真菌性鼻窦炎时，可行曲霉菌和其他真菌的皮肤试验及特异性IgE检测。
4）诊 断——根据病史和相关检查综合判断
诊断标准如下：
（1）发作性或持续性咳嗽，以白天咳嗽为主，入睡后较少咳嗽；
（2）鼻后滴流和（或）咽后壁黏液附着感；
（3）有鼻炎、鼻窦炎﹑鼻息肉或慢性咽喉炎等病史；
（4）检查发现咽后壁有黏液附着、鹅卵石样观；
（5）经针对性治疗后咳嗽缓解。
PNDs涉及多种基础疾病，其诊断主要是根据病史和相关检查综合判断，所以在建立诊断以前应排除引起慢性咳嗽的其他常见原因。
5）治 疗——依据导致PNDs的基础疾病而定
下列病因引起的PNDs首选第一代抗组胺剂和减充血剂：（1）非变应性鼻炎；（2）血管舒缩性鼻炎；（3）全年性鼻炎；（4）普通感冒。第一代抗组胺剂代表药物为马来酸氯苯那敏，常用减充血剂为盐酸伪麻黄碱。大多数患者在初始治疗后数天至两周内产生疗效。
各种抗组胺药对变应性鼻炎的治疗均有效果，首选无镇静作用的第二代抗组胺剂，常用药物为氯雷他定或阿斯米唑等。
鼻腔吸入糖皮质激素是变应性鼻炎首选药物,通常为丙酸倍氯米松（50g/次/鼻孔）或等同剂量的其他吸入糖皮质激素，每天1～2次。色甘酸钠吸入对变应性鼻炎亦具有良好的预防作用，应用剂量20 mg/次，每天3～4次。改善环境、避免变应原刺激是控制变应性鼻炎的有效措施。变应原免疫治疗可能有效，但起效时间较长。
抗菌药物是治疗急性细菌性鼻窦炎的主要药物，效果欠佳或分泌物多时可采用鼻腔吸入糖皮质激素及减充血剂减轻炎症。
对慢性鼻窦炎的治疗，建议采用下列初治方案：应用对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌有效的抗菌药物3周；口服第一代抗组胺剂和减充血剂3周；鼻用减充血剂1周；鼻吸入糖皮质激素3个月。内科治疗效果不佳时可行负压引流、穿刺引流或外科手术。
3、其他慢性咳嗽原因
1) 慢性支气管炎(ChB)
定义：咳嗽、咳痰连续2年以上，每年累积或持续至少3个月，并排除其他引起慢性咳嗽的病因。ChB是慢性咳嗽最常见的病因，咳嗽、咳痰一般晨间明显，咳白色泡沫痰或黏液痰，加重期亦有夜间咳嗽。需要注意的是，临床上很多其他病因引起的慢性咳嗽患者常被误诊为ChB。
2) 支气管扩张症
由于慢性炎症引起气道壁破坏，导致非可逆性支气管扩张和管腔变形，主要病变部位为亚段支气管。临床表现为咳嗽、咳脓痰甚至咯血。典型病史者诊断并不困难，无典型病史的轻度支气管扩张症则容易误诊。X线胸片改变（如卷发样）对诊断有提示作用，怀疑支气管扩张症时，最佳诊断方法为胸部高分辨率CT。
3) 变应性咳嗽
定义：临床上某些慢性咳嗽患者，具有一些特应症的因素，抗组胺药物及糖皮质激素治疗有效，但不能诊断为哮喘、变应性鼻炎或嗜酸细胞性支气管炎，将此类咳嗽定义为变应性咳嗽。其诊断标准及鉴别诊断详见《咳嗽的病因及诊治（2）》。
4) 支气管内膜结核
支气管内膜结核在慢性咳嗽病因中所占的比例尚不清楚，但在国内并不罕见，多数合并肺内结核，也有不少患者仅表现单纯性支气管内膜结核，其主要症状为慢性咳嗽，而且在有些患者是唯一的临床表现，可伴有低热、盗汗、消痩等结核中毒症状，查体有时可闻吸气性干啰音。X线胸片无明显异常改变，临床上容易误诊及漏诊。
对怀疑支气管内膜结核的患者应首先进行普通痰涂片找抗酸杆菌。部分患者结核杆菌培养可阳性。X线胸片的直接征象不多，可发现气管、主支气管的管壁增厚、狭窄或阻塞等病变。CT特别是高分辨率CT显示支气管病变征象较胸片更为敏感，尤其能显示叶以下支气管的病变，可以间接提示诊断。纤支镜检查是确诊支气管内膜结核的主要手段，镜下常规刷检和组织活检阳性率高。
5) 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）诱发的咳嗽
咳嗽是服用ACEI类降压药物一个常见副反应，发生率约在10％～30％，占慢性咳嗽病因的1％～3％。停用ACEI后咳嗽缓解可以确诊。通常停药4周后咳嗽消失或明显减轻。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可以替代ACEIs。
6) 心理性咳嗽
心理性咳嗽是由于患者严重心理问题或有意清喉引起，又有作者称为习惯性咳嗽、心因性咳嗽。小儿相对常见，在儿童1个月以上咳嗽病因中占3％～10％。典型表现为日间咳嗽，专注于某一事物及夜间休息时咳嗽消失，常伴随焦虑症状。
心理性咳嗽的诊断系排他性诊断，只有其他可能的诊断排除后才能考虑心理性咳嗽。儿童心理性咳嗽的主要治疗方法是暗示疗法，可以短期应用止咳药物辅助治疗。对年龄大的患者可辅以心理咨询或精神干预治疗，适当应用抗焦虑药物。
咳嗽的分类、病因及诊治（2）
慢性咳嗽原因较多，通常可分为两类。一类为初查X线胸片有明确病变者，如慢性阻塞性肺病、肺结核、肺癌等。另一类为X线胸片无明显异常，以咳嗽为主或惟一症状者，即通常所说的不明原因慢性咳嗽（简称慢性咳嗽）。慢性咳嗽的常见原因为：咳嗽变异型哮喘、鼻后滴流综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎和胃-食管反流性咳嗽，这些原因占了呼吸内科门诊慢性咳嗽比例的较大比例。下面我们主要针对EB（嗜酸粒细胞性支气管炎）、CVA（咳嗽变异型哮喘）、AC(变应性咳嗽)、支气管哮喘等疾病来探讨慢性咳嗽的诊治。
一、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）
EB由Gibson等于1989年首先描述，临床特点为慢性咳嗽，不伴有喘息，两肺无哮鸣音，肺功能、峰流速变异率和气道反应性都正常，但诱导痰中嗜酸细胞比例>3％，通常在10％～15％之间，抗菌药物和支气管扩张药物不能缓解咳嗽，仅对糖皮质激素起反应，在咳嗽症状得到控制的同时，诱导痰中嗜酸细胞也减少。由于EB对吸入或口服糖皮质激素反应良好，治疗上和一般的慢性支气管炎比较有其特殊性，在诊断上加以区分是有必要的。近几年这方面的报道逐渐增多，有将其作为一个独立的疾病来看待的趋势，是慢性咳嗽的一个重要病因。国外文献报告大约占慢性咳嗽的10％～20％。目前，我国尚未见大样本的研究调查，广州呼吸疾病研究所的一项研究资料提示，EB引起的慢性咳嗽占慢性咳嗽的比例高达22％。
EB可能与过敏或吸烟等因素有关， 而有学者认为，EB与职业暴露有相关性，与变应性及吸烟史似乎没有相关性。病程从3周以上至10余年不等，和咳嗽变异型哮喘的差别在于无气道高反应性及支气管扩张剂治疗无效，病程较长者和单纯慢性支气管炎的区别在于气道内嗜酸细胞增多。如未行诱导痰细胞分析检查，临床上难于和单纯慢性支气管炎相鉴别。因此，传统上诊断为单纯慢性支气管炎的部分患者有可能属于EB。
现今的研究表明，EB的病因、发病机制和治疗与哮喘相似，并有可能向哮喘发展或出现不可逆的气流阻塞。哮喘也是一种有发作性喘息症状的EB，慢性喘息性支气管炎除可能是慢性支气管炎合并哮喘外，还可能是介于哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的中间状态。根据临床表现和伴随情况的不同，EB可呈现伴有喘息（哮喘）、不伴有喘息（非哮喘性EB）和合并COPD三种形式，可见EB、慢性喘息性支气管炎和哮喘三者可能有密切联系。虽然都存在嗜酸细胞气道炎症的病理基础，但相互之间是否存在炎症程度或部位的差别，因而导致不同的临床表现。
1、定义
一种以气道嗜酸粒细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，是慢性咳嗽的重要原因。
2、发病机制
近来关于EB发病机制的研究大多来自诱导痰，诱导痰检查是一个直接、相对非侵袭性、可靠、重复性好的气道炎症的评价方法正日益受到重视。目前对EB的研究发现，其诱导痰表现为Eos的增加，其活化标志物嗜酸细胞阳离子蛋白（ECP）浓度也明显增高。EB的气道Eos浸润程度较轻，释放出相关的炎症介质量较少，对气管上皮的作用也较弱，可能是EB无气道高反应性的因素之一。EB的发病机制目前尚不明了，通过对EB气道炎症细胞的分析，目前认为，EB与哮喘的发病机制类似，而临床表现相差甚远，可能与炎症细胞的密度（渗出Eos量）、Eos的活性状态、气道反应水平以及炎症部位不同有关。有学者对比哮喘、CVA和EB之间Eos的情况，发现哮喘患者Eos渗出的量和活性最多，CVA次之，EB最少。也可能是三者的基础反应不同、遗传易感性不同，因此，临床表现不同。有研究认为，EB的咳嗽是因为咳嗽牵张感受器敏感性亢进和炎症介质的刺激而引起的，而哮喘与CVA的咳嗽是通过支气管平滑肌收缩引起，并且CVA、哮喘患者都有不同程度的气道重塑，而EB则没有。
3、临床表现
主要症状为慢性刺激性咳嗽，常是惟一的临床症状，一般为干咳，偶尔咳少许黏痰，可在白天或夜间咳嗽。持续时间长短不一，无其他明显的症状和体征，部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感，常为咳嗽的诱发因素。患者无气喘、呼吸困难等症状，肺通气功能及呼气峰流速变异率（PEFR）正常，无气道高反应性的证据。
4、辅助检查
（1）诱导痰Eos计数： EB的诊断主要依靠诱导痰细胞学检查。通过对不能自然咳痰的患者进行高渗盐水雾化获得。由于慢性咳嗽患者大多数为干咳，因而诱导痰细胞学检查在慢性咳嗽的病因诊断中有着不可替代的作用。目前开展诱导痰临床检查的单位不多，但此技术简单实用，无需复杂的设备，具体方法如下：3％的高渗盐水超声雾化吸入15～20min，咳痰至培养皿中，向痰液内加入4倍体积的0.1％的二硫苏糖醇（DTT），涡旋震荡10min，再加入等量的磷酸盐缓冲液（PBS）震荡5min，2000r/min离心10min，用血细胞计数板进行细胞总数计数，再制作细胞涂片，HE染色光镜下进行细胞学分类。结果显示，EB患者Eos明显增多>3％示为有意义。（2）ECP检测：采用荧光酶免疫法测定诱导痰或BALF上清液中的ECP的含量，EB患者ECP含量均有明显增多。（3）X线检查：无异常表现。（4）肺功能检查：通气、弥散功能均正常，且无气道高反应性，支气管舒张试验阴性，并且PEF变异率正常。（5）辣椒素试验：提示咳嗽敏感性增加。
5、诊 断
EB临床表现缺乏特征性，部分表现类似CVA，体格检查无异常发现，诊断主要依靠诱导痰细胞学检查。诊断标准如下：（1）慢性咳嗽，多为刺激性干咳，或伴少量黏痰；（2）X线胸片正常；（3）肺通气功能正常，气道高反应性检测阴性，PEF日间变异率正常；（4）痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例≥0.03；（5）排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病；（6）口服或吸入糖皮质激素有效。
6、治 疗
EB对于糖皮质激素治疗反应良好，可使咳嗽消失或明显减轻，痰Eos数明显下降，咳嗽敏感性下降。支气管扩张剂治疗无效，予糖皮质激素合并使用H1受体拮抗剂效果也良好。通常采用吸入糖皮质激素治疗，二丙酸倍氯米松（每次250～500 μg）或等效剂量的其他糖皮质激素，每天2次，持续应用4周以上。推荐使用干粉吸入剂：布地奈德干粉剂200～400μg，每日2次，应用时间一般2～4周。初始治疗可联合应用泼尼松口服，每天10～20 mg，持续3～7 d。目前认为，EB、CVA和哮喘本质也许是一样的，EB可能是疾病的更早期阶段，为此，及早治疗可防止其发展成哮喘。由于症状长期存在，而且痰中Eos、ECP随着病情变化而动态升降，提示它是一个慢性问题，可能需要长期治疗，为此推荐至少治疗6个月。
7、预 后
EB大多预后良好，但有报道最后可发展为哮喘、慢性阻塞性肺病，发生不可逆性的气道重塑，但其发生率还未见系统的调查和研究。
二、咳嗽变异型哮喘（CVA）
咳嗽变异型哮喘（CVA）是支气管哮喘的一种特殊类型，是慢性持续性干咳的原因之一，以持续性或反复发作性咳嗽为主要症状。其发病机制目前尚不清楚，一般认为它与典型哮喘的发病机制相同，均存在以嗜酸性细胞浸润为主的变态反应性炎症和气管高反应性；而二者又有不同之处，典型哮喘则表现为显著支气管平滑肌痉挛，以喘息为主，CVA患者支气管粘膜炎症程度及平滑肌痉挛均较典型哮喘轻，故CVA患者喘息不明显。该病最早于1972年由Glauser报道了5例成人病例，并命名为CVA。到1982年由Hannaway等正式建立了CVA的诊断。虽然建立CVA诊断已有20余年的时间，许多医生尤其是基层医务人员对此认识不够。这是造成误诊另一重要原因。CVA是以咳嗽为特征的一种特殊类型的支气管哮喘，近年来， 有关CVA的诊治已引起临床医师的重视。
1、定 义
CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其惟一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性。
2、发病机制
CVA常发生于夜间及清晨：CVA发生的病理生理基础为气道高反应性（BHR），气道直径和气道炎症反应的周期性变化导致了夜间BHR。CVA以咳嗽为主要甚至唯一症状：中央气道咳嗽受体极为丰实，而CVA主要表现为中央气道过敏性炎症。而典型哮喘因过敏性炎症发生于中央气道和周围气道，故除咳嗽外，尚出现喘息及呼吸困难。（1）夜间氧自由基增加致支气管平滑肌收缩，气道直径变小；（2）夜间迷走神经张力增加，导致气道痉挛和分泌物增多，有胃食道返流现象者更甚；（3）炎性细胞及炎症介质夜间活跃；（4）与肺功能生理节律变化有关。肺功能（尤PEFR）于下午4时左右最好，夜间逐渐下降，至凌晨4时最差。哮喘病人，平均差异可达50％。实验表明：支气管对组织胺的反应性高低与PEFR变化有关；（5）β2-肾上腺能受体在夜间调节能力差；（6）夜间皮质醇、肾上腺素及环磷酸腺苷（cAMP）下降。
3、临床表现
主要表现为刺檄性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征。感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽。
4、诊 断
CVA是以咳嗽为主要表现的支气管哮喘，常因缺乏典型哮喘的另外两症状：喘息和呼吸困难，常易被误诊为反复呼吸道感染。因此肺功能检查、支气管舒张试验、气道反应性测定对其早期诊断至关重要。常规抗感冒、抗感染治疗无效，支气管扩张剂治疗可以有效缓解咳嗽症状，此点可作为诊断和鉴别诊断的依据。诊断标准：（1）咳嗽持续或反复发作>1月，常在夜晚或（和）清晨发作，常伴有明显刺激性咳嗽，痰少，临床无感染征象或经长期抗生素治疗无效；（2）气道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性或最大呼气流量（PEF）昼夜变异率>20％；（3）支气管扩张剂、糖皮质激素治疗有效（基本诊断条件）。有个人过敏史或家族过敏史，变应原实验阳性可作辅助诊断；（4）排除其他原因引起的慢性咳嗽。
5、CVA的治疗
咳嗽变异型哮喘有相当部分可发展为典型哮喘，故要重视其治疗，尽可能早诊断、早治疗以改善预后。既然CVA是一种特殊类型的哮喘，就应坚持长期、持续、规范、个体化的哮喘治疗原则，发作期快速缓解症状，缓解期长期控制症状，抗炎，降低BHR，避免触发因素，自我保健，以达到尽可能消除咳嗽症状，使咳嗽发作次数减少甚至不发作，肺功能正常或接近正常，能参加体育锻炼，支气管扩张剂用量最少，乃至不用，防止不可逆性气道阻塞之目的。对诊断为CVA的患者应给予激素长期吸入治疗，以希望完全控制其症状和阻断其发展成典型哮喘。类固醇吸入治疗可有效地缓解CVA患者的咳嗽症状。对非经常或间歇发作的CVA患者，控制症状可单用支气管扩张药物。因长效β2受体激动剂主要作用于中央气道，能减少其牵张感受器的传入冲动，减弱咳嗽反射，故常用。新一代长效β2受体激动剂Salmeterol和fermoterol对夜间PEFR及睡眠质量的改善明显，能有效地控制夜间咳嗽。大多数患者吸人小剂量糖皮质激素加β受体激动剂即可，很少需要口服糖皮质激素治疗。治疗时间不少于6～8周。
三、变应性咳嗽（AC）
变应性咳嗽是日本Fujimura提出的疾病诊断，目前对变应性慢性咳嗽的界定还是处于描述性的阶段，缺乏系统性研究观察。目前狭义的定义：临床上某些慢性咳嗽，具有一些特应性的因素，抗组胺药物和糖皮质激素治疗有效，但不能诊断为支气管哮喘、变应性鼻炎或嗜酸粒细胞性支气管炎，将此类咳嗽定义为AC。同时，由机体的特应性状态或变应性疾病所引起的慢性咳嗽，常常是主要或惟一的临床表现，包括变应性鼻炎、嗜酸粒细胞性支气管炎、变应性支气管肺曲霉病、咳嗽型支气管哮喘，因此从变应性咳嗽含义而言，这应是一个广义的概念。其与变应性咽喉炎、EB、感冒后咳嗽的关系及异同有待进一步明确。
根据日本的定义，变应性咳嗽还包括了EB的诊断，因此在日本的变应性咳嗽中实际上80％是EB。但在中国的指南中，变应性咳嗽的标准将EB排除在外，主要是考虑到变应性咳嗽目前尚无大家公认的诊断标准，无论是临床表现还是辅助检查均缺乏特征性的指标，而EB有明确的诊断指标。所以目前的变应性咳嗽诊断标准只能是供参考。关于其诊断，主要还是排除性临床诊断，目前倾向的诊断标准包括：（1）慢性咳嗽；（2）肺通气功能正常，气道高反应性检测阴性；（3）具有下列指征之一：过敏物质接触史；SPT阳性；血清总IgE或特异性IgE增高；咳嗽敏感性增高；（4）排除CVA、EB、PNDs等其他原因引起的慢性咳嗽；（5）抗组胺药物和（或）糖皮质激素治疗有效。
变应性咳嗽的临床主要表现有：刺激性干咳，多为阵发性，白天或夜间咳嗽， 为冷空气、灰尘环境、刺激性气体、汽车尾气、烹饪时油烟、食用某种食物、说话、大笑等诱发或加重，常伴有咽喉发痒。通气功能正常，诱导痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例不高。
治疗：对抗组胺药物治疗有效，必要时加用吸入或短期（3～7d）口服糖皮质激素。
四、支气管哮喘
随着对支气管哮喘（简称哮喘）发病机制的深入了解，认为哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，是与气道重塑有关的慢性炎症反应，是多种遗传因素和环境因素共同作用的结果，其病理生理的本质是气道的慢性非特异性炎症。由于气道炎症存在，临床表现为气道变异性气流受阻和气道高反应，多项研究证实，哮喘在各个年龄段均是慢性咳嗽的原因之一。
1、定 义
1994年美国国立卫生院及世界卫生组织制定了“全球哮喘防治战略”（GINA），将哮喘定义为：哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的慢性气道炎症。这种气道炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性，并可引起气道缩窄，表现为反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）凌晨发作、加剧，常常出现广泛多变的可逆性气流受阻，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。主要内容归纳起来有四个关键点：（1）哮喘是一种气道的慢性炎症；（2）这种气道的炎症是与气道的高反应性、气流受阻及呼吸道的症状密切相关的；（3）气道炎症引起急性支气管收缩、管壁水肿、慢性黏液栓形成和气管壁的重塑是导致气流受阻的主要因素；（4）气道对普通的环境抗原过敏即气道的高反应性是哮喘发生的重要环节。
2、诊 断
哮喘症状通常表现为胸闷、喘息和呼吸困难。咳嗽作为哮喘症状可单独存在或多种并存。咳嗽可见于所有的哮喘，有时持续的咳嗽成为最严重的症状。在对哮喘所致的慢性咳嗽的研究中，6.5％～57％患者咳嗽可为哮喘唯一的症状，称为咳嗽变异性哮喘。（1）变异性气流受阻：是哮喘的主要生理异常，加上可逆性气道阻塞，无论是自然缓解还是β2受体激动剂治疗后，均是哮喘的诊断标准。哮喘患者的可逆性试验阳性通常是用药后FEV1改善15％以上，但一些气道严重受限的患者在使用β2受体激动剂治疗后改变不明显，造成判断困难，美国胸科协会推荐可逆性阳性为12％。（2）气道高反应：是引起的气道狭窄至一定程度所需要的收缩剂的浓度（指FEV1下降20％所需乙酰甲胆碱浓度），哮喘患者气道高反应的程度与哮喘严重程度呈相关性。
因此，患者如有哮喘的典型症状，并有变异性气流受阻或气道高反应，可诊断为支气管哮喘。咳嗽变异型哮喘是咳嗽作为哮喘的唯一症状而且伴有气道高反应。因为慢性咳嗽是哮喘最常见的症状之一，无论儿童或成人，即便缺乏其他哮喘症状，也不能除外哮喘的诊断。单纯咳嗽患者发病不存在变异性气流受阻，如果存在气流受阻并且药物可逆，便可诊断为哮喘。咳嗽变异性哮喘患者的慢性咳嗽必须存在气道高反应，平喘治疗后症状可缓解。吸入皮质激素治疗有效有时是确定咳嗽变异性哮喘的唯一方法。但这种方法不被推荐，因为某些慢性咳嗽如：EB与哮喘的生理异常无关，也对吸入皮质激素治疗有效。
3、治 疗
吸入β2受体激动剂或口服氨茶碱能短暂缓解咳嗽，但最有效的治疗还是糖皮质激素，如症状非常严重，可先用口服，随之吸入或单用吸入糖皮质激素，同时还可联合吸入β2受体激动剂可缓解急性症状。少数情况下，咳嗽变异型哮喘仅对大剂量口服激素有效，大部分患者用小剂量吸入激素后症状便能明显缓解。
咳嗽的药物治疗
咳嗽是一种重要的防御机制，能清除气道的分泌物和异物，阻止呼吸道感染的扩散。但同时它也是许多疾病出现的临床症状,是最常见的疾病主诉之一。在美国，呼吸科门诊中约10％～36％的患者因原因不明的慢性咳嗽而就诊。频繁剧烈的咳嗽会严重影响患者的工作生活，并可能引起多个系统的并发症，因此咳嗽的诊治在全球范围内受到高度重视。近20年来，针对咳嗽病因的特异性治疗取得了较大进展，同时非特异性镇咳药的研究也在不断深入。
咳嗽治疗原则：
总体来说，咳嗽治疗首先要明确诊断，对因治疗。
同时，咳嗽尤其是慢性咳嗽对因治疗不能即刻见效，但持续的咳嗽将显著影响患者的生活质量，所以需要对症治疗，控制咳嗽症状。
当诊断条件不足时，可以进行诊断性治疗以明确诊断。
一、咳嗽的特异性治疗
引起咳嗽反射的机制比较复杂，涉及多个不同的解剖部位。因而治疗咳嗽，特别是慢性咳嗽，明确病因是治疗成功的关键因素。研究资料显示，针对病因的特异性咳嗽治疗的成功率达84％～98％。慢性咳嗽由于病因众多,而且常常交叉（存在三种以上病因的可达42％以上）：既可由明显的器质性病变如慢性阻塞性肺病、肺癌、肺结核等引起；也可能病因比较隐约，最常见的为鼻后滴流综合征（PNDS）、咳嗽变异型哮喘（CVA）、胃－食管反流综合征（GERD）和嗜酸细胞性支气管炎（EB）；还可能是某些药物（如血管紧张素转换酶抑制剂）的不良反应。对于这一类型的咳嗽，临床医师应该依据患者的病史、临床表现和相关的检查结果综合进行诊断，并据此采取针对性的药物治疗。
1、鼻后滴流综合征（PNDS）
多数研究结果显示，鼻后滴流综合征（PNDS）在成人中是引起慢性咳嗽最常见的原因，在儿童中是引起慢性咳嗽的第二常见的原因。Curley等的前瞻性研究揭示，鼻后滴流引起慢性咳嗽的机制是由于位于上呼吸道的咳嗽反射的传入支受到刺激。其原因包括变应性、常年非变应性、感染后、环境刺激、药物诱导性、血管运动性鼻炎和鼻窦炎。局部使用皮质激素以及采用第一代抗组胺药联合减充血剂治疗，可治疗变应性、常年非变应性、感染后、环境刺激和血管运动性鼻炎，避免接触环境促发因素也是有效的方法。对于血管运动性鼻炎，如上述方法无效，可局部使用异丙托溴胺。如为鼻窦炎，应联合使用抗生素和口服抗组胺药＋减充血制剂至少3周或抑制充血喷鼻剂5日。而非镇静性Hl受体拮抗剂仅对由组胺介导的慢性咳嗽(如变应性鼻炎)有效。
需要注意的是：
在特异性治疗中，还需要注意的是：第二代无镇静作用的抗组胺药和第一代抗组胺药在治疗咳嗽时并不同等有效。普通感冒引起的咳嗽以及一些非过敏性原因引起的PNDS并非由组胺介导，选用第二代抗组胺药治疗很可能无效。与第二代抗组胺药不同，第一代抗组胺药可以通过血脑屏障，除阻断组胺外还可具有抗胆碱能作用，这种神经药理学作用可能是其镇咳的独特原因。一项在健康志愿者和急性上呼吸道感染患者中进行的研究显示，第二代抗组胺药非索非那定对辣椒素诱导的咳嗽及上呼吸道感染者的咳嗽均无效，甚至会引发轻微的肺功能损伤。因此，在采用抗组胺药进行治疗时有必要对咳嗽的病因进行甄别。
2、胃－食管反流综合征（GERD）
治疗GERD则需要采用制酸及胃动力药进行药物治疗，包括盐酸甲氧氯普胺、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂等。治疗的目标是减少反流时间和频率，以及消除胃酸分泌的刺激因素。对于由胃－食管反流导致的所有病人的慢性咳嗽GERD治疗时，应注意药物治疗结合饮食控制和生活方式调整。包括：减体重及高蛋白、低脂肪的防反流饮食，升高床头和改变生活方式，如戒烟、戒咖啡。这些措施，加上胃动力药和H2受体拮抗剂，虽然要2～3个月后才会出现改善，但可使70％～100％患者的咳嗽缓解。H2受体拮抗剂作为抗反流药物已广泛用于GERD和慢性咳嗽病人的治疗。最常用的是西米替丁、雷尼替丁。H2受体拮抗剂的疗效为80％～84％，24h食管监测结果与疗效并不一定吻合。H2受体拮抗剂的止咳和抗反流疗效持续较长，停药后6周重复24h食管pH监测以确定治疗是否有效地减少反流。上消化道内镜也能除外粘膜伴发症。如病理性GERD仍然存在，可能需要更强力的抑制剂。有人试用质子泵抑制，包括奥美拉唑和兰孛拉唑。理论上，这些药物可能更有效。
通常在药物强化治疗（包括饮食和生活方式调整）时，H2受体阻滞剂及胃肠动力激动剂疗程应相对较长，平均需5～6个月等。药物强化治疗失败、治疗无效者，可考虑抗反流手术。
3、咳嗽变异型哮喘（CVA）、嗜酸细胞性支气管炎（EB）与变应性咳嗽（AC）
CVA和EB以及AC的治疗均涉及糖皮质激素的应用，但临床上应注意避免糖皮质激素滥用，比如有支气管内膜结核因滥用糖皮质激素导致病情延误。有些学者提出EB较AC更影响下气道,因而糖皮质激素可能更有帮助。
CVA的治疗原则与支气管哮喘相同，可吸入β2受体激动剂，口服茶碱控释制剂或口服β2受体激动剂。吸入或口服肾上腺皮质激素可有效地改善CVA的症状，并有可能阻止其日后发展成典型的哮喘。也可采用异丙托溴胺(溴化异丙托品)雾化吸入治疗。治疗时间不少于6～8周。
EB患者仅对糖皮质激素治疗反应良好，而支气管扩张剂如β受体激动剂治疗无效，可吸入二丙酸倍氯米松(500～1000 ug/d)等糖皮质激素，持续应用4周以上，初始治疗可联合应用泼尼松口服每天10～20mg，持续3～7 天。也可应用糖皮质激素的雾化溶液吸入,每天1～2 mg，持续7 天。
4、其他：感冒咳嗽和感冒后咳嗽
急性咳嗽最常见的病因为普通感冒，如不治疗的话，在感冒最初2天大概有80％以上病人会发生咳嗽。这类患者采用第一代抗组胺药联合减充血剂治疗效果较好，咳嗽明显者加用中枢性镇咳药可缓解症状。
感冒后咳嗽常为自限性，通常能自行缓解。但对一些慢性持续咳嗽可以短期应用抗组胺—抑制充血制剂以及中枢性镇咳药。如一般治疗无效也可短期糖皮质激素的雾化溶液吸入3～5天。
表１ 指南推荐的针对不同类型咳嗽的治疗方法
二、咳嗽的非特异性治疗
临床医师需要注意的是：虽然针对病因采取特异性治疗具有高效性，但对于一些剧烈频繁的咳嗽还需要同时采用非特异性镇咳治疗。镇咳治疗的作用通过抑制咳嗽反射的不同环节实现。
根据药理作用机制的不同，镇咳药主要分为中枢性和外周性两大类。中枢性镇咳药根据其是否具有成瘾性和麻醉作用又可分为依赖性和非依赖性镇咳药。前者为吗啡类生物碱及其衍生物如可待因，作用于中枢的μ阿片肽受体具有十分明显的镇咳作用，然而在有效剂量下具有成瘾性、呼吸抑制和恶心等明显的不良反应，因而临床应用受限，仅在其他治疗无效时短暂使用。非依赖型中枢镇咳药多为人工合成的镇咳药，临床应用十分广泛。具体药物有：
1、依赖性镇咳药
（1）可待因（codeine）：直接抑制延脑中枢，止咳作用强而迅速，同时亦有镇痛和镇静作用。可用于各种原因所致的剧烈干咳和刺激性咳嗽，尤其是伴有胸痛的干咳。口服或皮下注射，每次15～30mg，每天量可为30～90mg。
（2）福尔可定（pholcodine）：作用与可待因相似，但成瘾性较之为弱。口服每次5～10mg。
含有右美沙芬的镇咳药
2、非依赖性镇咳药
（1）右美沙芬（dextromethorphan）：为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体、通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用。右美沙芬为目前应用最多的非依赖型中枢镇咳药之一，它作用于中枢及外周的Sigma受体，镇咳作用与可待因相似或较强，但无镇痛或催眠作用，治疗量对呼吸中枢无抑制作用，不产生依赖性和耐受性。 1988年世界卫生组织（WHO）认为右美沙芬是取代可待因的一种安全性较高的镇咳药。1998年美国胸科医师学会（ACCP）颁布的咳嗽指南指出右美沙芬是具有I级证据的有效的镇咳药。主要用于干咳，适用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其他上呼吸道感染时的咳嗽。多种非处方性复方镇咳药物均含有本品。口服每次15～30mg，每天3～4次。口服吸收良好，服药10～30分钟起效。
（2）喷托维林（pentoxyverine）：国内使用较久的镇咳药，作用强度为可待因的1/3，同时具有抗惊厥和解痉作用。青光眼及心功能不全者应慎用。口服每次25mg，每天3次。
（3）右啡烷（dextrophan）：右美沙芬的代谢产物，患者的耐受性好。
3、外周性镇咳药
也称为末梢镇咳药，通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经以及效应器中某一环节而起到镇咳作用。这类药物包括局部麻醉药和黏膜防护剂。如局麻药利多卡因能够抑制咳嗽冲动的传导，但同时也会抑制正常的保护性反射，导致支气管收缩，因此应谨慎使用。这类药物包括局部麻醉药和黏膜防护剂：
（1）苯丙派林（benproperine）：非麻醉性镇咳药，作用为可待因的2～4倍。可抑制外周传入神经，亦可抑制咳嗽中枢。口服每次20～40mg，每天3次。
（2）莫吉司坦（moguistenine）：非麻醉性镇咳药，作用较强。口服每次100mg，每天3次。
（3）那可丁（narcodine）：为阿片所含的异琳类生物碱，作用与可待因相当。口服每次15～30mg，每天3～4次。
三、展 望
目前镇咳药的应用具有局限性，许多镇咳药缺乏确切的镇咳效果，或具有患者难以耐受的副作用。所幸随着对咳嗽反射机制的深入研究，科学家们在发现了一些具有新的作用机制的药剂。选择性阿片类和阿片类似受体激动剂、辣椒素受体（VR）拮抗剂、速激肽受体（TK）拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂、前列腺素类合成抑制剂、钾通道开放剂、Cl离子通道调节剂、5-TH受体拮抗剂、GABA-B受体激动剂等都是正在研究中的热点。这些研究有望获得疗效更确切，不良反应更少的镇咳药物。
小 结：
咳嗽治疗原则：（1）首先要明确诊断，对因治疗；（2）对因治疗不能即刻见效时，需要对症治疗，控制咳嗽症状，以提高患者生活质量；（3）诊断条件不足时，进行诊断性治疗以明确诊断。
咳嗽的特异性治疗：治疗咳嗽，特别是慢性咳嗽，明确病因是治疗成功的关键因素。针对慢性咳嗽的不同病因，需给予特异性治疗。
咳嗽的非特异性治疗：ACCP建议选择非成瘾性镇咳药物，如右美沙芬，值得参考。 |
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