他山之石------赵立平教授与他的“肠道菌群”

崔德强

缘起：
几天前的一个晚上，偶然在电视上看到一个名叫“谁控制了她的胃”的科学探秘节目，讲述了一个3岁的过度肥胖儿童，经过6个月时间，体重从46公斤瘦到了29.5公斤的故事。小女孩减肥前后的生活画面对比给了我很大的视觉冲击，但节目最吸引我的是：这种改变是如何发生的。于是我赶紧在网上查找赵立平教授的资料。
原来，赵教授于1989年取得南京农业大学植物病理学博士学位，曾从事环境微生物分子生态学研究，04年以后开始从事微生物组与人体健康的关系研究，主要涉及到肠道菌群结构对代谢综合征的影响，尤其是对肥胖、糖尿病等研究较深入。从起初给自己减肥，到给别人减肥，治愈一个“胖丫”，到治愈一群“胖丫”，现在已经在跟全国多个省市的医疗机构合作治疗更多的“胖丫”。从研究一种疾病（肥胖），到研究一群疾病（代谢综合征），从一开始单纯的食疗（也用一些药食同源食品），到现在寻求与中医药的结合，赵立平教授的研究思路和研究成果都值得我们借鉴。以下是引自他的博客的一些文章。

崔德强

我和我的菌群
赵立平把中医药和肠道菌群研究结合起来与肥胖斗争
咋一听，这是个司空见惯的故事。1987年，赵立平与大学同学籍刘英结婚，2年后，他们有了一个女儿，同时赵立平也获得了博士学位。新的生活压力和丰美的食物（籍女士厨艺绝佳），令这位微生物学家开始发胖。到1990年赵立平在中国太原市的山西农科院建立环境微生物实验室时，他的体重已经从60千克增加到80千克。后来，他在康奈尔大学做博士后研究时又涨了10千克。当他1995年回国时，大腹便便的腰围已经达110厘米，而且健康状况也比较糟糕

不过，2004年，赵立平读到的一篇论文最终改变了他的研究生涯，也重塑了他的体型。 Jeffery I. Gordon是美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院的微生物学家，他的课题组发现小鼠肥胖表型和肠道菌群可能存在一定的关系（Science, 29 May 2009, p.1136）。赵立平非常好奇这种关系是否也适用于自己，下决心去搞清楚这个问题。2006年，赵立平开始采用一种含有山药和苦瓜的食疗，这些益生元食物可被肠道细菌发酵并具有益生作用，据信可以调节消化系统中的细菌组成。赵立平在观察体重变化的同时，也监测了自己肠道内微生物的变化。他用添加这种益生元的全粮食品作为日常饮食，2年内减重20千克。与此同时，他的血压、心率和胆固醇水平都有下降。一种具有抗炎作用的细菌——Faecalibacterium prausnitzii大量繁殖，从原来几乎无法检测到的水平上升到占所有肠道菌总量的14.5%。这些变化促使他开始关注微生物在他的身体蜕变中的作用。一开始的研究在小鼠身上进行，但很快就把他的研究发展到临床人群中。
    赵立平现在是一位身材清瘦，留着平顶头发，方形下巴，说话轻声细语的49岁中年人，意想不到地成为这一新兴领域的代言人。2010年，应华盛顿大学George Weinstock教授邀请，他在密苏里州圣路易斯召开的人类微生物组计划会议上讲述了他的减肥故事。Gordon的研究掀起了一阵新的研究热潮，但是Weinstock认为科学家们已经陷进了某种僵局。Weinstock认为这个领域已经在一定程度上被沿着同一路线的早期研究者给标准化了，赵立平一头扎进来用自己做实验的勇气为这个领域“带来了一股清新空气”。更令人耳目一新的是赵立平在做报告时的客观、求实和科学的态度，Weinstock 说，“他一点儿也没有陷入宗教般的狂热之中”。
    作为设在上海交通大学的上海系统生物医学研究中心副主任，赵立平主持着几项临床研究，观察菌群在糖尿病、肥胖和肝脏疾病中的作用。但是他的工作仍然是植根于他的个人体验基础上的，朋友们说这反映了他通过亲身尝试来探索未知领域的决心。赵立平说，“作为一名科学家，就是要去研究那些几乎没什么证据但是你相信很重要的问题。”
    因果关系的不确定是困扰该领域的一个主要难题。例如，很难证明是F. prausnitzii的上升促进了赵立平的减肥，而不是他的肠道健康以后促进了这个菌的生长。美国国立卫生研究院人类微生物组项目主任Lita Proctor教授说，“菌群可能在其中发挥了某种作用的疾病的名单越来越长，但问题是我们只能观察菌群和疾病的关联，却还无法开展因果关系研究。我们现在目睹的是一个新兴领域，正试图搞明白“好吧，什么才是理解这些数据的正确方法呀？”
    对赵立平而言，他的方法是把他的减肥计划推广到数以百计的受试者，并通过动物试验确定在人体内需要监控的代谢指标。他的最终目标是在菌群和肥胖之间建立起分子通路。他的电子邮件签名写着“EAT RIGHT, KEEP FIT, LIVE LONG, DIE QUICK（平衡膳食，调理菌群，颐养天年，无疾而终）”。
对传统中药信心满满
    赵立平在山西省一个小城镇长大，像多数出生在文革前夕的中国人一样，他和两个弟弟的成长环境是比较艰苦的。他的父亲是一名高中教师，而他的母亲则在一家纺织厂工作，两位都是传统中药的坚定信仰者。赵立平回忆，他曾看见父亲一天两次服用一种刺鼻的浓黑的中药汤汁来试图对抗乙肝感染。
    作为一个优秀的学生，赵立平获得了南京农业大学的分子植物病理学博士学位。当他回到山西开始创建他的实验室的时候，他的关注焦点是使用有益菌来抑制植物的病原菌。一天一个研究动物疾病的科学家同事向赵立平寻求一些芽孢杆菌菌株。这位同事解释说，这种菌可以帮助控制猪和小鸡的腹泻。赵立平一下子意识到，他可能坐拥一批不但能预防植物病害，可能也能控制人的感染的细菌。
    整个20世纪90年代，赵立平不时地做一点猪菌群的研究，探索着用一些菌株控制猪的感染的想法，但却得不到像样的经费支持。而与此同时，他家庭成员的健康正面临着崩溃。他体重超标的父亲的胆固醇水平大幅增高，老人家接连遭受2次中风的打击。赵立平的两个兄弟同样也开始发胖。几年以后，Gordon的一篇文章为赵立平提供了 “第一个证明肠道菌群可以直接调节宿主基因的证据”。因此，这可能就是菌群影响健康的途径。他开始把自己当做豚鼠进行实验，试图找到参与体重增加的细菌。不过，早期的菌群研究提出的问题比回答的问题多得多，想从一般人肠道里生活的数以百计的细菌中找到参与肥胖的种类可不是一件简单的事情。
    赵立平开始钻研关于减肥的西方文献，但是采用一种低卡路里的饮食和高强度的运动来减肥令他不能接受。“在营养上，你的身体处于一种压力之下，”他说：“然后你在这种压力上再加上体力的消耗。也许你可以减轻你的体重，但是对你的健康也可能造成了损害。”赵立平想起了他父亲吃过的中草药，转向传统医学的文献寻求启迪。
    在几千年前的中国皇宫里就有肥胖与糖尿病患者。保留在医药古籍中的古代医生的诊断与赵立平产生了共鸣。传统的医生“对肠道菌群没有一点概念”，赵教授说：“但是他们认为肠道是人体健康的基础——并且这个基础是在出生后获得的。”（肠道菌群是后天获得的，越来越多的证据表明，从小在肠道内定植合理的菌群对之后的身体健康有着重要的作用。）
    赵立平把他的希望寄托在中国常见的具有药用价值的蔬菜上，揣测增加这些温和的食物的用量不会有什么伤害。在他的腰围减小的同时，他开始了动物实验，试图找出与肥胖相关的细菌。在发表在4月12号ISME Journal上的一篇论文里，赵立平课题组将小鼠的饮食结构从正常饲料转变为高脂饲料，之后又将高脂饲料变回正常饲料，与此同时，每隔两周监测肠道菌群的变化。他们发现大约有80种细菌与饮食的改变相关。更令人鼓舞的是，高脂饲料对菌群的破坏是完全可逆的。
    但是利用小鼠来研究微生物组有它的局限性（见附页，P.1250）。为了证实人体微生物组与肥胖之间的联系，赵立平知道他需要直接研究人，“当时，这个仅有的成功例子就是我自己，”他回忆到。
人群试验
2009年，赵立平教授回到太原开始了他的第一个临床试验。到那时，需要治疗的肥胖患者已经随处可见了。在中国，肥胖发生率急剧上升，在儿童中尤其严重。而且中国成人糖尿病的发病率已经由1980年的1%左右急剧增长到现在的近10%。在访问了几家当地医院后，赵立平招募了123名体质指数大于30的临床肥胖志愿者。
赵立平为这些病人量身定做了为期9周严格膳食干预方案，包括提供益生元食物，定期进行体格检查和检测肠道菌群及代谢指标。9周后，赵立平对90名志愿者进行了后续14周的跟踪观察。在研究中患者提供了3个时间点的粪便样品，供赵教授课题组进行肠道菌群的评估。
93名完成试验的志愿者减重中位值约7kg。与此同时，这些人肠道内产毒素细菌减少，有益细菌增多。受到这次试验结果的鼓舞，赵立平在中国另外3个城市开展了总数达1000人以上的人群试验。
赵立平希望通过这些研究能建立一个解释代谢变化的分子通路。比利时天主教鲁汶大学的Patrice D. Cani等人的研究已经清楚阐明了在食用高脂饲料的动物肠道内出现的一系列变化。有害细菌数量上升，肠道屏障通透性增加，导致进入血液的内毒素增加。增加的内毒素进而诱发炎症，促使宿主代谢能力下降。赵立平希望受试者采用健康饮食后，代谢能力能够得到恢复。他说，“所有的指标应该会出现预期的变化。”
对夸大中药作用的做法，中国科学研究院北京微生物研究所的朱宝利研究员是个直言不讳的批评者，他不以为然地说：“不就是些草药吗”。但是，他认为赵立平的研究鼓舞人心。他提到一个在北京进行的关于肠道菌群和糖尿病的研究，在这个研究中，赵立平和同事们正在从中寻找与糖尿病相关的标志性细菌。朱宝利认为，“赵立平走的方向是对的。”
美国科罗拉多大学的微生物学家Rob Knight说，“其它样本量较小的关于饮食和微生物组的研究，已经获得了宝贵的具有统计学意义的结果”。因此，他非常期待赵立平的临床研究成果的发表。
涉及益生元的大规模临床试验，像赵立平在做的那些临床试验，可能更容易在中国进行。某天晚上在上海市中心一家人声鼎沸的素食餐厅，让赵立平大快朵颐的晚饭是海草、银杏、竹笋、芥蓝和山药。赵立平说，当中国志愿者被要求食用这些植物时，他们会毫不犹豫。当我们把食物列表给志愿者看时，他们会说‘这些是吃的，完全没有问题！’。”但是在欧洲和北美，这些原料还未被当做食品或者药物接受，“所以如果想在这些国家开展临床试验仍需要很多年”，赵立平接着说道。
但是赵立平的目光不止盯在亚洲，他预测这项工作将比通过基因组研究更富有成效地获得的抗肥胖药物。Weinstock教授同样认为赵教授研究的最终目标是为了找到活性物质，而不是为了证明“你可以仅用某些虫子粪便中的菌类治病”。在赵立平的实验室，Weinstock说，“西方还原论科学与传统中药相遇了。”
赵立平课题组正在研究一种有希望抗肥胖的化合物——小檗碱，它是中药黄连的一种主要药理成分。他们发现，当给大鼠饲喂高脂饲料的同时给予小檗碱，大鼠并不会出现肥胖或者胰岛素抵抗，而且发现大鼠肠道内众多已知的病原菌数量下降，而有些有益细菌数量上升。其它丰度发生变化的细菌还未有相关报道，因此我们并不知道它们是否与健康状况相关。但是赵立平马上就警告说，这项工作不会产生一种万能药。他还说，“我们还需进行更多的工作来说明小檗碱是如何来影响营养和代谢的。”
如果有一天赵立平证明了肠道菌群与健康之间的联系，那将是个悲喜交加的事情。赵立平的父亲受着炎症和中风后遗症的折磨，这位老人正处在他人生的最后时光。赵立平在过去的几个月里常常守在老人的床边。“我希望我能够早10年开始这项研究，”他说。“如果这样的话我就能够帮到我的父亲了。”
徐佳 刘涛翻译 赵立平校对

                  


本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-34761-580027.html

崔德强

花钱“买病”，砸钱“送命”

-以糖尿病为例，谈谈花钱“吃饭”与“看病”的关系（1）

上海交大 赵立平



从“吃饭”-花钱“买病”到“看病”-砸钱“送命”的怪圈

  仔细核算一下日常支出，每家的预算里，有两项费用是必须列出来的，一是“吃饭”，二是“看病”。随着年龄的增加，花在吃饭上的钱的比例在减少，而花在看病上的钱不断增加，到生命的最后两年，一生积蓄的至少80%会被看病耗光。

  不过，很少有人仔细分析过“吃饭”与“看病”的密切关系。其实，花在吃饭上的钱，本来是维持人的营养需要，维护健康的投入。不料想，由于买回来的东西不安全，更由于吃进去的营养不平衡，结果”吃饭”变成了对人的身体健康负面影响最大的因素。老百姓花钱从菜市场、饭店和超市买到的，不是健康，而是各种与膳食结构不合理相关的慢性病，最常见的，就是肥胖症、糖尿病、冠心病等代谢性疾病。把病“买”回来以后，再不惜血本，去医院“砸钱”看病，直到把钱花光，死在医院里为止。

糖尿病是怎么得的?

  代谢性疾病已经成为中国最常见的疾病。据中国CDC2010年发表在新英格兰医学杂志的调查研究报告，中国糖尿病人数为9千2百40万，糖尿病前期（也就是糖耐量受损的人，5-10年会发展成糖尿病）有1亿4千8百20万人。这两项加起来，基本相当于美国人口。如此庞大的糖尿病人群，未来10年会出现并发症的高峰，大多数人都需要每天吃药，经常住院。糖尿病并发症很多，常见的有眼病、糖尿病足、冠心病、肾病等。这些并发症会不断恶化，失明、截肢等等，其悲惨和痛苦的状况，非到生命的终点而不得解脱 （图1）。



  图1 严重时可能不得不截肢的糖尿病足

我们来看看糖尿病的发病过程吧。

  葡萄糖是人体需要量最大、最重要的营养物质。食物中的碳水化合物经过消化，会变成葡萄糖。这些葡萄糖会立即被吸收入血，然后被各种细胞吸收利用。能否高效吸收利用葡萄糖是细胞功能是否正常的最重要的标志之一。

  糖尿病其实是葡萄糖代谢出现问题的疾病。这种病的初期表现，是细胞吸收葡萄糖的能力出现问题。这个问题，主要表现在细胞对血液里的葡萄糖浓度升高的敏感性下降。通俗点说，细胞开始对血液里的葡萄糖“视而不见”。明明血液里的葡萄糖浓度升高了，可是，那些需要葡萄糖的细胞，例如，肌肉细胞，却不能很有效地检测和吸收葡萄糖。

  为什么会这样？所有的细胞都需要吸收葡萄糖，肌肉细胞是需要葡萄糖最多的细胞类型，我们就以肌肉细胞为例，来讲讲这个问题。

  这是因为，人体是通过胰岛细胞向血液里分泌胰岛素来提醒需要葡萄糖的细胞例如肌肉细胞，“血液里现在有葡萄糖了，你们开始吸收吧”。

  肌肉细胞要想知道血液里是不是有葡萄糖可以吸收，就需要检测血液里的胰岛素的浓度。它们是利用细胞表面的受体，来结合胰岛素，再把血液里胰岛素浓度升高的信号传导到细胞内部，启动吸收葡萄糖的过程。胰岛素受体就像肌肉细胞的“耳朵”一样，时刻在监听来自血液的胰岛素的信号，然后决定是否需要开始吸收葡萄糖。

  糖代谢出现问题的第一步，也就是得糖尿病的入门条件，是所谓的“胰岛素受体敏感性下降”导致的“胰岛素抵抗”。

  胰岛素受体如果被破坏，对血液里的胰岛素信号的感知能力就下降。就像人的听力下降一样，明明别人给你说话的声音并不比平常低，你却听不清楚，一定要让人家大声说话，你才能听清楚。当肌肉细胞的胰岛素受体受到破坏，敏感性下降后，对正常浓度的胰岛素就不能有效地感应了。胰岛细胞为了让肌肉细胞仍然有效地吸收葡萄糖，就不得不提高胰岛素的浓度。这就像你需要给一位耳背的老人讲故事一样，为了让他老人家听清楚，你不得不把声音提高八度，甚至扯着嗓子喊。可是，你的嗓门不可能无限制地提高。随着老人听力的不断下降，你用最高的嗓门给他说话，他也听不到了。而你却因为长期高嗓门说话，得了咽炎，嗓门越来越小，甚至干脆发不出声音了。随着肌肉细胞的胰岛素受体不断地被破坏，敏感性持续下降，胰岛细胞需要分泌的胰岛素浓度也越来越高，才能让肌肉细胞有效地从血液中吸收葡萄糖，维持血糖浓度的正常。糖尿病人在刚开始得病时，空腹血糖是正常的。不过，空腹胰岛素的浓度却不断升高。这是因为，细胞胰岛素受体被逐步破坏，敏感性下降，胰岛细胞不得不分泌更多的胰岛素来达到唤醒肌肉细胞吸收血糖的目的。在这个阶段，空腹血糖是正常的，但这是依靠胰岛细胞的超负荷工作来实现的。这种需要超过正常浓度的胰岛素才能维持血糖浓度正常的现象叫做“胰岛素抵抗”。因此，“胰岛素抵抗”是迈向糖尿病的第一步 （图2）。






图2 胰岛素抵抗示意图，左边是健康的细胞，其受体的敏感性正常；右边的是病态的细胞，其胰岛素受体被破坏，敏感性下降，需要更多的胰岛素才能降糖。

    胰岛素抵抗不断发展，胰岛细胞需要分泌的胰岛素越来越多，但是，肌肉细胞的胰岛素受体持续被破坏，敏感性一直下降，到了一定程度，胰岛细胞就是持续以最高的量分泌胰岛素，也无法有效唤醒肌肉细胞的血糖吸收机制，这时候血糖就无法保持正常了。病人在这时候就进入糖尿病的第二个阶段，“糖耐量受损”。所谓“糖耐量受损”是指禁食8小时以上后的空腹血糖正常，但餐后2小时的血糖超出正常值的的范围。也就是说，不吃饭，血糖是正常的，吃了饭，血糖不能有效地降下来，降得比正常人要慢很多。

    随着胰岛素受体的进一步破坏，胰岛细胞长期高负荷工作，终于扯破了嗓子，声音变得很低，再无法有效唤醒肌肉细胞吸收血糖了。这时候，空腹血糖也超过了正常值。病人就真正进入临床医生认可的“糖尿病”阶段了。

因此，从“胰岛素抵抗”到“糖耐量受损”最后到“糖尿病”，是一个渐进、发展的过程。如果一个糖尿病人因“糖尿病足”并发症最后不得不截肢的话，从胰岛素受体被破坏，到最后小腿被锯掉，可能需要20年的时间。

“千里之堤毁于蚁穴”，“风起于青萍之末”。小腿被医生锯掉是一件极为悲惨的事情。这种人人都闻之而心惊胆战的事情，是从细胞表面的一个小小的蛋白质分子被破坏开始的。从胰岛素受体分子被破坏，到小腿被锯掉，在漫漫的20年里，难道我们就一点办法都没有，只能眼睁睁地接受这个悲惨的命运吗？



预防糖尿病应该从什么时候开始？

2009年，著名的临床医学杂志《柳叶刀》报道了伦敦大学学院对6538名英国公务员13年的跟踪研究。研究开始时，大家年龄都在53岁左右，没有人被诊断为糖尿病。在研究期间，有505人诊断患了糖尿病。科学家们对数据做了建模分析后，得到了很有意思的结果。

最后得了糖尿病的人，在被诊断为糖尿病的前2年，空腹血糖开始显著升高，并很快超出正常值范围 （图3）。



图3， 空腹血糖在糖尿病发生前2年开始失控，急剧升高 （绿线是试验结束时没有罹患糖尿病的健康人群， 蓝色是被诊断为糖尿病的人群）。

他们的餐后2小时血糖，在发病前6年开始明显提高，并在高位维持到发病前2年，然后像空腹血糖一样，成为脱缰的野马，远远超出正常值范围 （图4）。



图4， 餐后2小时血糖在发病前6年就开始异常升高，到发病前2年失去控制（绿线是试验结束时没有罹患糖尿病的健康人群， 蓝色是被诊断为糖尿病的人群）。

反映胰岛素分泌情况的指数HOMA2-%B在发病前4年升到高位，维持2年后，在发病前2年开始下降，到发病时，降到了健康对照之下。这个结果，验证了前面的说法，由于胰岛素受体不断被破坏，胰岛细胞不断提高胰岛素的分泌量，但在高负荷下运行时间久了后，胰岛细胞累得实在不行了，产生胰岛素的能力也会下降，甚至降到正常值以下，这时糖尿病就来了 （图5）。



图5， 胰岛素的分泌在发病前4 年升到到位，维持2年后，在发病前2年又开始下降，发病时降到健康人之下，意味着胰岛素分泌太少，需要注射胰岛素了（绿线是试验结束时没有罹患糖尿病的健康人群， 蓝色是被诊断为糖尿病的人群）。

反映胰岛素敏感性的指数HOMA2-%S，从发病前13年到发病前5年，糖尿病人与健康人一样，每年都以1.11%的速度在下降。但在发病前5年，这个指数突然开始加速度下降，从一年下降2.76%到发病前一年下降86.7% （图6）。



图6， 胰岛素敏感性每年以1.11%的速度下降，健康人也如此。但是，糖尿病人在发病前5 年胰岛素敏感性开始加速度下降（绿线是试验结束时没有罹患糖尿病的健康人群， 蓝色是被诊断为糖尿病的人群）。

这些结果告诉我们，在被诊断为糖尿病的前5-6年，病人的胰岛素抵抗和糖耐量受损就开始恶化了。实际上，在13年前，开始调查时，虽然后来得糖尿病的人当时没有被诊断为糖尿病，但是，他们与后来没有被诊断为糖尿病，姑且认为是健康的人相比，在发病前13年，他们的胰岛素敏感性就要低34.2%。

很显然，保护好胰岛素受体，保持对胰岛素的敏感性，阻断胰岛素抵抗的快速发展，应该是预防糖尿病的第一道防线。

那么，是什么因素在不断地破坏胰岛素受体呢？找到那个持续破坏胰岛素受体的祸首，预防糖尿病的靶子就会清楚一些了。

我们在下一节讨论胰岛素受体被破坏的机制，以期找到预防胰岛素抵抗发展的靶标。

参考文献：


Yang et al. 2010, N ENGL J MED 362:12


Tabak et al. Lancet 2009, 373:2215-21


本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-34761-468163.html

aqiaoxi

不错，这才是科学者。
像方舟子这狗乱咬中医其实就是在玩弄科学

wqpzm

看过

侣山之堂

肠道菌群确实是用现代科学方法研究中医的一个比较好的切入点~一方面现代医学对他的认识才刚起步没多久，一方面中医药对肠道菌群的调节也比西药有优势。

xmm

科学的研究方法，关注中。

药医

这就是脚踏实地的研究，实践